Karcinom jetre

Karcinom jetre

Karcinom jetre

Simptomi i faktori rizika 

Građa jetre

Jetra je organ koji se nalazi u gornjem desnom delu abdominalne šupljine, ispod dijafragme, iznad želuca, desnog bubrega i creva.

Po veličini odmah iza kože, ovaj tamnocrveno-smeđi organ teži oko 1,5 kilogram. Jetra ima jedinstveni dvojni način za snabdevanje krvlju:

  • krv bogata kiseonikom (oksigenisana) dolazi u jetru iz hepatičke arterije
  • krv bogata hranljivim materijama u jetru dolazi iz hepatičke portalne vene

U svakom trenutku u jetri se nalazi oko 13% zaliha krvi. Anatomski, sastoji se od dva režnja (lobusa) koji su podeljeni tzv. falciformnim ligamentom na desni i levi režanj. Svaki režanj je sastavljen od 8 segmenata koji se sastoje od 1000 manjih režnjeva (lobulusa). Ovi lobulusi su povezani malim kanalima (tubusi) koji se spajaju u veći kanal koji formira tzv. jetreni kanal (hepatički duktus). Jetreni kanal prenosi žuč koju stvaraju ćelije jetre, do žučne kese i prvog dela tankog creva (duodenuma) kroz zajednički žučni kanal.

Slika1. Građa jetre

Lobulusi jetre sastoje se od parenhimskih ćelija jetre (hepatocita) koji čine skoro 80% ukupne zapremine jetre i neparenhimskih ćelija (6.5%). Sinusoidi su kapilari velikog prečnika koji se nalaze u jetri. Mnoge funkcije hepatocita uslovljene su delovanjem neparenhimskih ćelija koje stvaraju i oslobađaju različite supstance. Neke od najznačajnijih neparenhimskih ćelija jetre su:

  • Sinusoidne endotelijalne ćelije - pored toga što grade zid kapilara, ove ćelije učestvuju u filtraciji i transportu različitih molekula (transferin, imunski kompleksi itd.), ali i sintezi i sekreciji (citokini, eikozanoidi, azot-monoksid). Takođe, mogu da učestvuju u procesima posredovanim imunskim sistemom.
  • Kupferove ćelije – nalaze se unutar sinusoida i predstavljaju deo imunskog sistema jetre. Učestvuju u pojavi znakova ranog zapaljenja jetre.
  • Hepatičke zvezdaste (stelatne) ćelije – prisutne su u prostorima između sinusoida. Mikroskopski se vide kao ćelije čija je unutrašnjost ispunjena kapljicama masti i predstavljaju rezerve vitamina A.

Uloga jetre

Jetra je centralni organ koji učestvuje u velikom broju fizioloških procesa. Ovi procesi uključuju:

  • stvaranje žuči, koja omogućava odnošenje raspadnih produkata metabolizma, uključujući i masti, u tanko crevo tokom varenja
  • stvaranje određenih belančevina (proteina) krvne plazme
  • stvaranje imunskih faktora i uklanjanje bakterija iz krvotoka
  • stvaranje holesterola i proteina koji omogućavaju prenos masti kroz organizam
  • skladištenje viška šećera (u obliku glikogena) i njegovo oslobađanje za potrebe organizma
  • kontrolisanje nivoa amino-kiselina (gradivnih jedinica proteina) u krvi
  • razgradnja hemoglobina, molekula koji vrši prenos kiseonika. Hemoglobin sadrži gvožđe koje skladišti jetra. Dodatno, uklanja i bilirubin iz crvenih krvnih ćelija (eritrocita). Ukoliko je narušena ova funkcija jetre, dolazi do taloženja bilirubina i pojave žutice koja se manifestuje žutom prebojenošću kože i očiju.
  • prevođenje otrovnih produkata organizma u manje toksične, npr. amonijak se prevodi u ureu, koja je krajnji produkt metabolizma proteina i izlučuje se urinom, zatim lekova i drugih supstanci koje čovek unosi, a koje se dalje izlučuju putem fecesa i urina.
  • kontrola procesa zgrušavanja krvi

Ukoliko dođe do narušavanja fizioloških funkcija jetre dolazi do pojave patoloških stanja tj. bolesti jetre.

Uzroci raka jetre

Rak jetre se javlja kada dođe do promena u DNK ćelija jetre (mutacije). DNK je materijal koji omogućava prenos informacija, a usled mutacija DNK materijala dolazi do poremećaja u funkcionisanju ćelija jetre i njihovog prekomernog umnožavanja i formiranja tumora – mase ćelija raka.

Slika2. Faktori koji povećavaju rizik od pojave primarnog raka jetre

Epidemiologija

Učestalost raka jetre izuzetno brzo raste, pa se broj obolelih od osamdesetih godina XX veka do danas utrostručio. Od 2006. do 2015. godine stopa rasta je iznosila 3% na godišnjem nivou. Stopa smrtnosti se udvostručila, sa 2,8 (na 100.000 ljudi) 1980. godine na 6,7% 2016. godine, sa godišnjim rastom od 2,4% u periodu od 2007. do 2016. godine. Iako je stopa preživljavanja veća danas nego pre četrdeset godina, ona je i dalje daleko manja nego kod drugih vrsta raka. Najčešći rak jetre jeste hepatocelularni karcinom (HCC) koji se dijagnostikuje kod 80-90% pacijenata. (1)

Simptomi

Potrebno je da prođu decenije da bi se bolest – hepatocelularni karcinom - klinički manifestovala, a 80% pacijenata ima hronično oboljenje jetre i uznapredovalu formu bolesti u trenutku postavljanja dijagnoze.

Pacijenti koji u porodici imali slučajeve ovog karcinoma ili imaju neki od faktora rizika, treba da razgovaraju sa svojim lekarom, kako da taj rizik svedu na najmanju meru i kako bi se bolest dijagnostikovala što ranije.

Simptomi se mogu razlikovati od osobe do osobe i mogu biti zamaskirani drugim oboljenjima koje pacijent ima. Neki od čestih simptoma uključuju:

  • Bol u gornjem delu stomaka na desnoj strani trbušne duplje
  • Uvećana jetra (hepatomegalija) koja se manifestuje kao opipljiva masa ispod rebara na desnoj strani trbušne duplje
  • Oticanje trbušne duplje (ascites) ili nadutost
  • Žutica, koja se manifestuje kao žuta prebojenost kože i očiju i koja se javlja kod poremećaja funkcije jetre

Drugi znaci i simptomi raka jetre, a za koje je prethodno utvrđeno da nisu povezani sa drugim stanjima, uključuju:

  • Gubitak telesne mase koji nije povezan sa promenama u ishrani
  • Smanjenje apetita ili osećaj punoće nakon manjeg obroka
  • Mučnina i povraćanje
  • Opšta slabost i/ili umor koji traje
  • Groznica
  • Uvećana slezina

U ranim stadijumima bolesti mogu da se jave i drugi poremećaji. Paraneoplastični sindrom uključuje simptome bolesti koji se manifestuju u drugim delovima tela u odnosu na primarni organ (jetra). Kada je u pitanju rak jetre, paraneoplastični sindrom uključuje:

  • Povišen nivo kalcijuma u krvi (hiperkalcijemija)
  • Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija)
  • Povišene vrednosti crvenih krvnih ćelija (eritrocitoza)
  • Povišen nivo holesterola u krvi (hiperholesterolemija)
  • Uvećanje grudi (ginekomastija) i smanjenje testisa kod muškaraca

Prvi odlazak kod lekara 

Dijagnostika

Najčešći rak jetre zahvata njene parenhimske ćelije – hepatocite i zove se hepatocelularni karcinom (HCC). Ređi tipovi raka jetre uključuju intrahepatički holangiokarcinom i hepatoblastom. Ukoliko se rak prvo razvio u drugom organu – debelom crevu, plućima ili dojki – a onda proširio i zahvatio jetru, govorimo o metastatskom raku.

Dijagnoza hepatocelularnog raka (HCC), postavlja se na osnovu:

  • Kliničkog pregleda – na osnovu razgovora i pregleda pacijenta (simptoma i znaka bolesti)
  • Laboratorijskih analiza – najčešće se radi analiza alfa-fetoproteina (AFP)
  • Radiološkog pregleda – korišćenje imidžing tehnika - ultrazvuk jetre, a za osetljivije pretrage i dobijanje preciznije slike rade se kompjuterska topografija (CT) i magnetna rezonanca (MRI)
  • Histopatološkog pregleda – ukoliko je neophodno, uzima se uzorak tkiva (bioptat) jetre kako bi patolog utvrdio da li je ono što je radiolog video na snimku zloćudan (maligni) ili dobroćudan (benigni) tumor.

Rutinski skrining na HCC preporučuje se pacijentima koji imaju cirozu jetre bez obzira na njen uzrok, a neki vodiči dobre kliničke prakse preporučuju skrining i kod pacijenata koji imaju druge faktore rizika. Skrining se izvodi ultrazvukom, sa ili bez određivanja nivoa serumskog alfa-fetoproteina (AFP), na svakih 6 meseci. Cilj skrininga je da se kod visokorizičnih pacijenata, rak jetre dijagnostikuje u ranom, a ne kasnom stadijumu.

Laboratorijske analize kod pacijenata sa dijagnozom HCC koje mogu ukazati na ozbiljnost i težinu bolesti:

  • Kompletna krvna slika – snižen nivo hemoglobina (anemija) može ukazivati na krvarenje, smanjen broj krvnih pločica (trombocita) ispod 100.000/mikrolitru, ukazuje na značajnu portalnu hipertenziju i uvećanje slezine.
  • Nivo elektrolita – povišen nivo kalcijuma u krvi (hiperkalcijemija) ukazuje na udaljeno stvaranje paraštitnog hormona što se dešava kod 5-10% pacijenata; snižen nivo natrijuma u krvi (hiponatrijemija) se često može uočiti kod pacijenata sa cirozom i ascitesom i ukazuje na uznapredovalu bolest.
  • Funkcionalni testovi jetre – poremećen nivo enzima jetre ukazuje na aktivan proces zapaljenja jetre koji može biti uzrokovan virusnom infekcijom, uptrebom alkohola ili dr.; povišen nivo bilirubina ukazuje na uznapredovalu bolest jetre.
  • Procena efikasnosti koagulacije - međunarodni normalizovani odnos (INR) i parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT) – može ukazati na neophodnost resekcije
  • Nizak nivo šećera u krvi (hipoglikemija) – ukazuje na krajnji stadijum oštećenja jer jetra više ne može da skladišti glikogen
  • Određivanje alfa-fetoproteina

Nivoi alfa-fetoproteina mogu biti povećani u nizu drugih stanja: nakon resekcije jetre (prolazno dok se jetra u potpunosti ne regeneriše), nakon oštećenja jetre usled trovanja, nakon infekcije hepatitisom B. Tačnije, vrednosti alfa-fetoproteina kod pacijenata sa HCC mogu biti normalne, a mogu biti i povišene. Za definitivnu dijagnozu je neophodna potvrda postojanja tzv. solidnih lezija nekom imidžing tehnikom i ukoliko je neophodno histopatološka potvrda uzorka tkiva jetre.

Razumevanje stadijuma bolesti

Tradicionalni sistem određivanja stadijuma tumorske bolesti u patologiji, tzv. TNM (tumor-čvor-metastaze) sistem, iako značajan u pogledu određivanja prognoze kod pacijenata koji podležu resekciji, nije značajan sa aspekta planiranja terapije, jer ne uzima u obzir ozbiljnost bolesti. Jedna od skala, koja integriše i osobine tumora i bolesti jetre jeste Sistem određivanja stadijuma raka jetre koji je razvila Klinika iz Barselone (BCLC), kao i sistem razvijen od strane italijanskog programa za rak jetre (CLIP).

BCLC algoritam je veoma koristan lekaru, kada treba da izabere određenu terapiju, a i dosta govori o ishodima lečenja. Kod stadijuma 0, pacijent ima male lezije (<2 cm), normalan nivo bilirubina, normalan portalni pritisak. Ovi pacijent imaju veoma dobru prognozu i preživljavanje nakon resekcije.

Pacijenti sa većim tumorima (npr. jedan tumor <5cm ili više tumora (≤3) veličine <3cm), mogu imati resekciju ukoliko je očuvana funkcija jetre ili su kandidati za transplantaciju ukoliko imaju nekontrolisanu cirozu. Svi pacijenti čija veličina tumora prevazilazi prethodne, kandidati su za palijativnu terapiju i manje od 10% pacijenata živi duže od 3 godine.

CLIP skorom se procenjuje preživljavanje pacijenata i dobija se na osnovu: klase oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh skala), izgleda tumora (broj čvorova i zahvaćenost jetre), nivoa alfa-fetoproteina, prisustva/odsustva tromboze portalne vene. Pacijenti sa ukupnim CLIP skorom od 0 imaju procenjeno preživljavanje od 31 mesec, sa skorom 1 procenjeno preživljavanje je 27 meseci, ukoliko je skor 2 – procenjeno preživljavanje je 13 meseci, za skor 3 ono iznosi 8 meseci, odnosno za skor od 4 do 6 – ukupno 2 meseca.

Lečenje 

 Lečenje pacijenata sa HCC sprovodi se na osnovu mišljenja većeg broja lekara specijalista koji rade u timu (konzilijum) – hepatologa, hepatobilijarnih hirurga i hirurga koji vrše transplantaciju, medikalnih onkologa, radiologa, specijalista palijativne nege.

Koja terapija će biti primenjena zavisi od nekih faktora kao što su: zdravstveni status pacijenta, veličina, broj i mesto tumora, prisustva/odsustva ciroze i metastatske bolesti.

Operativne metode lečenja HCC primenjuju se kod pacijenata u veoma ranom i ranom stadijumu bolesti, sa ciljem izlečenja.

Hirurška resekcija je uklanjanje dela jetre koji je zahvaćen rakom. Ovo je terapija izbora kod tumora čija je veličina manja od 5cm i u odsustvu ciroze jetre. Kod ovih pacijenata je moguće ukloniti i do 50% ukupne zapremine jetre i oni imaju dobru prognozu toka bolesti. Kod pacijenata sa cirozom postoje značajna ograničenja pri izvođenju ove intervencije. Kada se ukloni deo jetre ona se šalje na patohistološku analizu kako bi se utvrdilo da li je uklonjen ceo tumor. Ukoliko je uklonjen ceo tumor (negativna ivica resekcije), utoliko je prognoza bolja. Neželjeni efekti uključuju efekte koji su povezani sa primenom lekova za uvođenje u opštu anesteziju (srčani ili disajni problemi, duboka venska tromboza itd.). Sa druge strane, sama procedura može dovesti do povećanog rizika od krvarenja jer jetra ima ulogu u procesu zgrušavanja krvi. U izvesnim slučajevima može doći do razvoja slabosti (insuficijencije) jetre kod pacijenata koji imaju neku hroničnu bolest jetre.

Transplantacija jetre predstavlja uklanjanje jetre kod pacijenta i njene zamene jetrom donora. Ako postoji jedan tumor manji od 5cm ili ako postoje dva do tri tumora svaki manji od 3cm. Ovi kriterijumi se nazivaju Milanskim kriterijumima. Transplantacija jetre je procedura u opštoj anesteziji koja uobičajeno traje 6 do 10 sati. Neželjeni efekti ove operacije uključuju one povezane sa primenom anestezije, mogućnost infekcija i pojave krvarenja. Međutim, nakon transplantacije jetre pacijent će morati da doživotno koristi lekove koji sprečavaju da njegov organizam odbaci organ donora. Ovi lekovi to čine sprečavanjem imunskog sistema pacijenta da prepozna transplantirani organ kao strano telo, smanjujući njegovu aktivnost. To čini pacijenta podložnim infekcijama, pojavi dijabetesa, visokog pritiska, holesterola. S obzirom da imunski sistem učestvuje u kontroli procesa stvaranja raka (onkogeneza), smanjenjem aktivnosti imunskog sistema pacijent može biti podložan razvoju raka. Lekari pomno prate stanje pacijenta na ovoj terapiji i preporučuju mere prevencije – nošenje maski gde postoji izloženost patogenim mikroorganizmima, redovne kontrole.

Ablativna terapija namenjena je onima koji se ne mogu podvrgnuti ni hirurškoj resekciji ni transplantaciji jetre ili je potrebno premostiti vreme do tih procedura. Ove terapije podrazumevaju primenu injekcija etanola i radiofrekventnu ablaciju. Perkutana injekcija etanola podrazumeva direktno ubrizgavanje etanola u jetru što dovodi do uklanjanja do 70% lezija, koje su ≤3cm. Potrebno je 4-6 tretmana. Radiofrekventna ablacija podrazumeva plasiranje igle koja sprovodi struju u sam tumor, a zatim ta struja uništava tumorske ćelije. U isto vreme toplota prži male krvne sudove i smanjuje rizik od krvarenja. Izumrle ćeije tumora se postepeno zamenjuju ožiljnim tkivom koje se skuplja tokom vremena. Procedura se obično izvodi u lokalnoj anesteziji, ali ponekad može da se izvodi i u opštoj anesteziji. Radiofrekventna ablacija je najefikasnija ako je prisutno do pet tumorskih čvorova dijametra ne većeg od 5cm. Mogući neželjeni efekti radiofrekventne ablacije uključuju bol u trbuhu, infekcije jetre i krvarenje u grudni koš ili trbuh.

Neoperativne metode lečenja HCC

S obzirom na malu smrtnost i dobru podnošljivost od strane pacijenata, transarterijska hemioembolizacija (TACE) se može preporučiti pacijentima koji imaju stabilnu cirozu jetre, u intermedijarnom stadijumu. Ova metoda zasniva se na primeni kanile (igle) kroz hepatičku arteriju, kojom se doprema hemioterapijski lek. Ova terapija dobro cilja tumorsku masu i minimalno deluje na okolne ćelije. Nakon leka, ubrizgavaju se ili gel ili male razgradive loptice kako bi se blokirale male arterije koje obezbeđuju krv tumoru i preseklo snabdevanje tumora nutrijentima i kiseonikom. Cilj nije u izlečenju raka, nego u poboljšanju stanja pacijenta. Najčešće se od neželjenih reakcija javlja sindrom posle embolizacije (postembolizacioni sindrom) – groznica, povišeni nivoi enzima jetre (ALT) i bol u trbušnoj duplji.

Sistemska terapija

Hemioterapija je namenjena pacijentima sa uznapredovalom formom bolesti koji ne mogu da se podvrgnu metodama radiofrekventne ablacije, transplantacije jetre i hirurškog uklanjanja zahvaćenog dela jetre (resekcija). Međutim, odgovor na sistemsku hemioterapiju je i dalje nezadovoljavajući zbog pojave rezistencije. Uobičajeni neželjeni efekti hemioterapije uključuju umor, gubitak kose, rane u ustima, gubitak apetita, mučninu, povraćanje i dijareju. Ovi lekovi takođe mogu prouzrokovati nizak nivo krvnih ćelija, što vodi povećanju rizika od infekcije (zbog niskog broja belih krvnih zrnaca), lako nastajanje modrica ili krvarenje (zbog smanjenog broja krvnih pločica, trombocita) i umor (zbog smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca). Hemioterapija može biti štetna za bebu, tako da je važno sprečiti trudnoću tokom lečenja. Pored ovog, neke vrste hemioterapije mogu prouzrokovati privremenu crvenu prebojenost urina, osetljivost na sunce, vodnjikave oči i, kod nekih pacijenata, trajni gubitak plodnosti. Dodatno, neke vrste mogu oštetiti bubrege, stoga je važno piti velike količine vode tokom lečenja ali i mogu izazvati i gubitak sluha. Međutim, većina ovih neželjenih efekata se mogu lečiti i privremeni su.

Ciljana terapija i imunoterapija

U lečenju uznapredovalih formi bolesti koriste se sistemske terapije lekovima koji mogu da deluju ciljano na određeni molekul (ciljana terapija) ili time što pomažu imunskom sistemu da se izbori sa tumorom (imunoterapija). Standard u lečenju pacijenata sa rakom jetre koji je nemoguće hirurški ukloniti jeste ciljana terapija koja se daje u obliku tableta i stiže u celo telo putem krvi nakon apsorpcije u crevima (sistemska terapija).

Posle višedecenijskog neuspeha u pogledu razvijanja novih terapijskih opcija za lečenje HCC, došlo je do značajnog napretka u ovoj oblasti pojavom ’inhibitora kontrolne rampe’ tzv. čekpoint inhibitora. Imunoterapija, a pogotovo inhibitori programiranog liganda ćelijske smrti 1 (PD-1/PD-L1 inhibitori) postali su standard lečenja nekoliko vrsta karcinoma, uključujući i karcinom pluća i kože. Tokom protekle decenije, imunoterapija je postala i standard lečenja pacijenata sa HCC u EU i Americi, ali samo u drugoj liniji, odnosno nakon progresije na jednu od ciljanih terapijskih opcija.

Međutim, u maju 2020. godine, Američka agencija za hranu i lekove odobrila je primenu kombinacije dva biološka leka, PD-L1 inhibitora u kombinaciji sa anti-angiogenom terapijom (terapija koja se zasniva na sprečavanju rasta novih krvnih sudova i povlačenju novonastalih nezrelih krvnih sudova tumora blokiranjem proangiogenih faktora), u prvoj liniji lečenja, odnosno kod pacijenata koji prethodno nisu bili na sistemskoj terapiji, a imaju metastatsku bolest ili tumor koji nije moguće odstraniti hirurškim putem. Ovo je prva terapijska opcija koja je pokazala superiornost u pogledu ukupnog preživljavanja i vremena do progresije bolesti u odnosu na dosadašnji standard lečenja (ciljanu terapiju).

Palijativno zbrinjavanje

Palijativno zbrinjavanje namenjeno je pacijentima koji se nalaze u krajnjem (terminalnom) stadijumu (stadijum D prema BCLC klasifikaciji) bolesti i koje nije moguće izlečiti ili produžiti im život. Cilj palijativnog zbrinjavanja jeste ublažavanje tegoba i postizanje maksimalnog komfora pacijenta.

Suportivno lečenje podrazumeva lečenje komplikacija ciroze:

  • nakupljanje tečnosti u trbušnoj duplji (ascites) – ograničenje unosa soli, primena lekova koji stimulišu izlučivanje mokraće i paracenteza (uklanjanje viška tečnosti iz trbušne duplje).
  • oštećenje mozga (encefalopatija) – primena laktuloze
  • svrab – ursodiol
  • krvarenja – uklanjanje krvnih sudova
  • infekcija trbušne duplje (bakterijski peritonitis)– antibiotici

Da li je terapija bila efikasna procenjuje se radiološki (CT, MRI), razgovorom sa pacijentom i na osnovu promena nivoa alfa-fetoproteina (AFP).

 

Literatura:

Medscape. Liver Anatomy (2017), pristupljeno 02.02.2021. na: https://emedicine.medscape.com/article/1900159-overview#a2

John Hopkins Medicine. Liver: Anatomy and Functions, pristupljeno 02.02.2021. na: https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/liver-anatomy-and-functions

Kmieć Z. Cooperation of liver cells in health and disease. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2001;161:III-XIII, 1-151. doi: 10.1007/978-3-642-56553-3. PMID: 11729749.

Mayo Clinic. Liver cancer. pristupljeno 02.02.2021. na: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/liver-cancer/symptoms-causes/syc-20353659

American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2019. Atlanta: American Cancer Society; 2019.

Cancer Treatment Centers of America. Liver Cancer Symptoms (2020), pristupljeno 02.02.2021. na: https://www.cancercenter.com/cancer-types/liver-cancer/symptoms?invsrc=non_branded_natural_search_google

Medscape. Hepatocellular Carcinoma (HCC) Workup (2021), pristupljeno 02.02.2021. na: https://emedicine.medscape.com/article/197319-workup

ESMO/ACF Serija Vodiča za Pacijente zasnovana na ESMO Smernicama Kliničke Prakse – RAK JETRE, pristupljeno 02.02.2021. na:

https://www.esmo.org/content/download/101945/1802267/file/SR-Rak-Jetre-Vodic-za-Pacijente.pdf

 

Pinato, D.J., Guerra, N., Fessas, P. et al. Immune-based therapies for hepatocellular carcinoma. Oncogene 39, 3620–3637 (2020). https://doi.org/10.1038/s41388-020-1249-9