Karcinom pluća

Karcinom pluća

Karcinom pluća

Aktuelno

Simptomi i faktori rizika

Karcinom pluća

Prof. dr Branislav Perin, Institut za plućne bolesti Vojvodine, Sremska Kamenica
Doc. dr Bojan Zarić, Institut za plućne bolesti Vojvodine, Sremska Kamenica

karcinom pluca

Karcinom pluća je zloćudni tumor. Rak pluća jedna je od najčešćih malignih bolesti i ujedno najčešći uzrok smrti od raka kod oba pola. Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (SZO), od raka pluća godišnje u svetu umre više od milion ljudi. Na trećem je mestu po stepenu smrtnosti (posle raka pankreasa i raka jetre). U Srbiji je, prema podacima publikovanog zdravstveno-statističkog godišnjaka Republike Srbije iz 2015. godine Instituta za javno zdravlje Srbije „Dr Milan Jovanović-Batut” i Registra za rak Vojvodine za 2015. godinu zabeleženo više od 5200 novih slučajeva raka pluća. Rak pluća se još uvek najčešće otkriva u kasnom, uznapredovalom stadijumu bolesti kada su mogućnosti lečenja ograničene, a prognoza bolesti loša. Primarni maligni tumor pluća (tumor koji prvobitno nastane u plućima) najčešće potiče iz izmenjenih (transformisanih) ćelija sluznice bronha (glavni disajni put), pa ga još nazivamo i karcinom bronha.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC)

Prema tipu ćelija, dele se na: 

  • sitnoćelijski karcinom pluća (mikrocelularni, SCLC) i
  • nesitnoćelijski karcinom (nemikrocelularni, NSCLC) 

Nesitnoćelijski karcinom pluća čini približno 80 odsto svih slučajeva raka pluća. U tu grupu ubrajamo adenokarcinom, planocelularni karcinom i krupnoćelijski karcinom pluća. Preostalih 20-ak posto slučajeva čini sitnoćelijski karcinom pluća. Veoma je važno odrediti o kom tipu karcinoma pluća se radi, jer se nesitnoćelijski i sitnoćelijski karcinom pluća leče na različiti način.

Građa i funkcija

gradja i funkcija

Rak pluća je već godinama najčešće maligno (zloćudno) oboljenje u muškoj populaciji, a u poslednje vreme je sve češći kod žena. Pluća su organ preko koga se odvija razmena gasova između spoljašnje sredine i organizma. Kada udahnete, vazduh prolazi kroz dušnik (traheju) i ulazi u dva glavna disajna puta, levi i desni glavni bronh, od kojih svaki vodi u svoje plućno krilo. Desno plućno krilo ima tri glavna dela koje nazivamo režnjevima, dok levo plućno krilo ima dva režnja. Plućna krila su razdvojena prostorom koji se zove sredogruđe (ili medijastinum), a u kome se nalaze srce, dušnik, jednjak, veliki krvni i limfni sudovi, kao i znatan broj limfnih čvorova. Disajni putevi se dele u manje disajne cevi, bronhiole, koje donose vazduh do pluća. Na kraju bronhiola nalaze se milioni malih proširenja, koja se nazivaju alveole. Alveole uzimaju (apsorbuju) kiseonik koji odatle ulazi u krvne sudove i raznosi se po organizmu, a iz organizma, tj. krvi, se oslobađa ugljen-dioksid koji se izdiše u spoljašnju sredinu.

gradja i funkcija 2

Šta je rak?

Organi i tkiva našeg organizma izgrađeni su od malih gradivnih jedinica koje nazivamo ćelijama. Ćelije se u raznim delovima organizma razlikuju kako po obliku tako i po funkciji ali većina njih se obnavlja na isti način. U normalnim uslovima deoba ćelija se odigrava u kontrolisanim okvirima. Ako iz nekog razloga ovaj proces izmakne kontroli, ćelije će nastaviti da se dele nekontrolisano, da bujaju neograničeno, i necelishodno, formirajući tvorevinu koju nazivamo primarni tumor. Tumor može biti benigni (dobroćudan) ili maligni (zloćudan – rak).

U benignim tumorima ćelije se ne šire u druge delove tela, ali ako nastave da rastu na mestu nastanka, mogu uzrokovati probleme pritiskom na okolne organe.

Maligni tumori se sastoje od patološki (nenormalno) izmenjenih ćelija koje imaju mogućnost da se šire izvan mesta na kome su nastale. Ako se tumor ne leči na vreme, može napasti i uništiti okolno tkivo. Ponekad se ćelije putem krvnih ili limfnih sudova prošire sa mesta primarnog tumora, dolazeći tako do drugih tkiva i organa, gde svojom daljom deobom stvaraju novi tumor koji se naziva sekundarni tumor ili metastaza. 

Važno je znati, da rak nije izolovana bolest, uzrokovana jednim uzročnikom, pa zbog toga ne postoji samo jedan način lečenja. Postoji više od sto različitih vrsta raka, svaka posebnog naziva i posebnog načina lečenja.

Epidemiologija

Prema podacima Svetske Zdravstvene Organizacije, i Američkog centra za istraživanje raka, rak pluća je na prvom mestu po smrtnosti u odnosu na sve druge maligne bolesti. To znači da je rak pluća ubica broj jedan među malignim bolestima. Procenjuje se da preko 2 miliona ljudi u svetu 2017 godine boluje od raka pluća. Prema podacima publikovanog zdravstveno-statističkog godišnjaka Republike Srbije iz 2015. godine Instituta za javno zdravlje Srbije „Dr Milan Jovanović-Batut” u Centralnoj Srbiji (bez podataka za teritoriju Vojvodine) je u 2015. godini dijagnostikovano 3831 novoobolelih od raka pluća, od čega 1074 slučajeva kod žena i 2757 kod muškaraca. U Srbiji je iste godine od raka pluća preminulo 3623 pacijenta, 2642 muškarca i 981 žena. Nažalost, rak pluća jedan je od najsmrtonosnijih oblika raka, a prosečni životni vek kod uznapredovalog stadijuma, uprkos lečenju retko prelazi godinu dana od postavljanja dijagnoze. Nadu pruža razvoj novih lekova za lečenje raka pluća te razvoj dijagnostičkih testova koji će omogućiti njegovo otkrivanje i lečenje u ranoj fazi.

epidemiologija

Uzroci i faktori rizika

Rak pluća nije zarazna bolest i ne može se preneti sa čoveka na čoveka. Češći je kod muškaraca, naročito starijih od 40 godina, međutim, sa porastom broja pušača među ženama, povećava se i broj obolelih žena. Pušenje je u najvećem broju slučajeva glavni i najpoznatiji faktor rizika u nastajanju raka pluća. Rizik od nastanka bolesti se povećava sa brojem popušenih cigareta i dužinom pušačkog staža, naročito ako čovek počne da puši kao mlad.

  • Cigarete sa filterom i manje katrana, mogu donekle smanjiti ovaj rizik, ali rizik je i dalje znatno veći nego kod nepušača.
  •  U koliko prestanete da pušite odmah, rizik od nastanka raka pluća se smanjuje i nakon od prilike 15 godina, šanse da se razvije ova bolest su iste kao kod nepušača.
  • Smatra se, da udisanje dima cigareta (pasivno pušenje) povećava rizik od nastanka raka pluća, ali znatno manje nego kod pušača.
  • Osobe koje puše lulu ili cigarete (tompuse) imaju manji rizik da razviju rak pluća od pušača, ali ipak veći u poređenju sa nepušačima. Međutim, kod ovih osoba češće nastaje rak usne duplje.

Životna sredina (aerozagađenje) takođe ima značajnu ulogu u nastanku raka pluća, što je povezano sa stalnom tendencijom porasta organskih i neorganskih materija u atmosferi. Takođe, izvestan broj zanimanja ima povećan rizik za nastajanje malignih oboljenja u plućima.

  • Osobe koje su u kontaktu sa azbestom, naročito ako su pušači imaju veće šanse da obole od raka pluća. Nizak nivo izlaganja azbestu blago povećava rizik od nastanka raka pluća, dok jače izlaganje azbestu nosi i veći rizik. Azbest posebno povećava rizik od nastanka mezotelioma (raka plućne maramice).
  • Kontakt sa određenim hemikalijama i supstancama kao što su prirodni gas radon, uranijum, hrom i nikl može uzrokovati rak pluća.

Genetska predispozicija (nasledna sklonost) u nekim porodicama češće dovodi do obolevanja od raka uopšte, pa i raka pluća .

Simptomi i rano otkrivanje

Za svaku bolest, a posebno za rak, od izuzetne je važnosti rano otkrivanje. Međutim, prvi simptomi bolesti koji po pravilu dovode pacijenta kod lekara, na žalost, ne znače uvek i početak bolesti. Takođe je važno istaći, da ne postoje karakteristični simptomi na osnovu kojih bi se odmah pomislilo na rak pluća što još više otežava ranu dijagnostiku.

simptomi i rano otkrivanje

Najvažniji i najčešći simptomi vezani za rak pluća su:

  • Uporan kašalj ili promena karaktera hroničnog kašlja,
  • Iskašljavanje sukrvičavog ili krvavog ispljuvka,
  • Bol u grudima pri kašljanju ili dubokom disanju,
  • Otežano disanje,
  • Upala pluća koja ne prolazi posle terapije ili upale pluća koje se ponavljaju na istom mestu,
  • Gubitak apetita i telesne težine.

Ovi simptomi mogu biti uzrokovani i drugim oboljenjima koja nemaju veze sa rakom, ali ako imate bilo koji od ovih simptoma veoma je važno da se obratite lekaru. Na žalost, rana dijagnostika raka pluća nije moguća. U trenutku kada se pojave prvi simptomi rak je obično već proširen na okolne strukture. Danas, još uvek ne postoje markeri u krvi koji bi bili dovoljno specifični za rak pluća. U pojedinim centrima u Srbiji dostupne su napredne dijagnostičke tehnologije kao što je autofluoresentna bronhoskopija, bronhoskopija uskog snopa svetlosti i endobronhijalni ultrazvuk, koji mogu detektovati vrlo rane stadijum raka pluća kada je bolest potpuno izlečiva.

Mikrocelularni karcinom pluća

Prof dr Milan Rančić, Knez Selo, Klinički centar Niš

Ćelija raka Mikrocelularni karcinom pluća je podvrsta karcinoma pluća određena na osnovu histološke strukture i građe tumora koja je bitno različita u odnosu na veliku i vrlo raznoliku grupu tumora koji su nazvani ne-sintonoćelijski karcinom pluća. Ova vrsta karcinoma pluća odlikuje se posebnom biologijom tumora i kliničkim karakteristikama, a koje su određene pre svega velikom agresivnošću ovog tumora.

Biologija tumora 

Mikrocelularni karcinom pluća (sitnoćelijski karcinom pluća) spada u grupu neuroendokrinih tumora pluća u pogledu porekla ćelija iz kojih nastaje. U epitelu bronhijalnih cevi postoje ćelije poznate kao ćelije gustog jedra iz kojih nastaje mikrocelularni karcinom. Tumor se karakteriše brzim rastom, agresivnim širenjem u okolne strukture van mesta nastanka, ranim i brzim stvaranjem metastaza, ali velikom osetljivošću na citotoksične lekove i radijaciju. Jedna od karakteristika ovog tumora jeste da često sekretuje razne supstance proteinskog ili vrlo složenog sastava koje mogu ispoljavati biološka dejstva u organizmu slično hormonima ili drugim hemijskim medijatorima. Ova pojava se naziva paraneoplastični sindrom i može prethoditi i više meseci ili godina pre ispoljavanja simptoma tumora pluća. Sa ovim tumorom često je udružena hiperkalcemija (povišene vrednosti kalcijuma u serumu), mišićna slabost (Lambert Eaton -ov sindrom), neadekvantna sekrecija antidiuretskog hormona koja dovodi do poremećaja u koncentraciji natrijuma u krvi i mnogi drugi sindromi. Pojava paraneoplastičnog sindroma vrlo često zavarava obolelu osobu, ali i lekara da se radi o nekom drugom obolelom organu, a ne da je bolest u plućima. Mikrocelularni karcinom može nastati i u velikim i u malim disajnim putevima, često nastaje i u okolini bronhija i potom urasta široko u sluzokožu bronha. U ranom stadijumu rasta i razvoja tumora nastaju metastaze koje su najčešće lokalizovane u mozgu, jetri, kostima, nadbubrežnim žlezdama, kao i u limfnim žlezdama grudne duplje.

Epidemiologija

Učestalost pojave karcinoma pluća mikrocelularnog histološkog tipa je poslednjih godina u opadanju, uprkos činjenici da i dalje raste učestalost pojave karcinoma pluća. Krajem prošlog veka ovaj tip tumora dijagnostikovan je u oko 20-25% novootkrivenih tumora pluća, dok aktuelno čini oko 15% svih karcinoma pluća. Procenjeno je da će u SAD tokom 2014. g. biti registrovano oko 225000 novoobolelih od karcinoma pluća, a da će oko 15% obolelih imati tumor sitnoćelijskog tipa. Najveći broj obolelih je u uzrastnoj grupi preko 60 godina starosti, ali je u poslednjoj deceniji primećen trend oboljevanja osoba mlađe životne dobi. U vreme dijagnoze u oko 70% pacijenata utvrdi se postojanje udaljenih metastaza tumora, kod oko 20% obolelih metastaze postoje u regionalnim strukturama oko tumora, a samo kod 5% pacijenata se utvrdi da je bolest lokalizovana na mestu nastanka tj. u određenom delu pluća.

Etiologija

Najvažniji faktor rizika za nastanak mikrocelularnog karcinoma pluća je pušenje cigareta. Zajedno sa skvamoznim histološkim tipom, mikrocelularni karcinom pluća je najviše povezan sa pušenjem cigareta. Oko 95-98% obolelih sa ovim histološkim tipom su aktuelni ili bivši pušači. Mogući etiološki faktori nastanka ovog tumora su i izloženost radijaciji u rudnicima uranijuma, izloženost azbestu, silicijumskoj prašini, radonu ili hemijskim isparenjima u industriji nafte.

Maligni Mezoteliom Pleure (MMP)

Dr Marta Velinović, Klinika za pulmologiju Kliničkog centra Srbije

MMPMezotelne ćelije normalno oblažu pleuru (plućnu maramicu), perikard (srčanu kesu), peritoneum (trbušnu maramicu) i testise. Maligniteti koji nastaju od mezotelnih ćelija nazivaju se mezoteliomima. Najčešća lokalizacija mezotelioma su:  mezoteliomi pleure koji su najčešći oblici mezotelioma (preko 90% slučajeva), mnogo ređe mogu se razviti mezoteliomi porekla peritoneuma (u oko 5% slučajeva), a najređi su porekla perikarda (0,4%).

Etiologija

Kod najvećeg broja pacijenata maligni mezoteliom plućne maramice je povezan sa prethodnom izloženošću  azbestu, i to u preko  75% slučajeva. Graditelji brodova, radnici u građevinarstvu, keramičari, automehaničari, radnici na železnici, instalateri, radnici u fabrikama papira, samo su neka od zanimanja koja su češće pogođena ovom bolešću.  Karakteristično,  za ovo oboljenje postoji   latentni period , tj vreme od izlaganja azbestu pa do nastanka bolesti. Latentni period prosečno  iznosi  35- 48g. (14-72g.)   S obzirom da je maksimalna izloženost  azbestu u SAD bila između 1930g. i 1960g, a u Evropi oko 1970. godine, u narednim godinama se očekuje porast učestalosti  ovog oboljenja u Evropi, kao i u zemljama u razvoju. Sem izloženosti azbestu i uticaj zračenja se smatra važnim faktorom za nastanak MMP. Takođe, ne može se zanemariti ni uticaj genetske predispozicije. Pušenje se ne smatra faktorom rizika za nastanak MMP. Najveći broj pacijenata sa MMP, oko 2/3 je prosečne starosti između 40-e i 70-e godine života. Od ovog oboljenja češće oboljevaju muškarci, i to u odnosu od 3: 1, pa do 6: 1. Godišnje se u zapadnoj Evropi registruje oko 5000 novoobolelih,  sa očekivanim porastom obolelih i do  9000 pacijenata  godišnje  do 2020. godine. MMP je  agresivan tumor grudnog koša sa lošom prognozom i preživljavanjem. Za nelečenu bolest srednje preživljavnje iznosi 4-18 meseca, prosečno  oko  godinu dana.   Ovo oboljenje je teško lečiti obzirom da većina pacijenata startno, u trenutku postavljanja dijagnoze ima uznapredovalu bolest. U novije vreme došlo je do napretka u sistemskom lečenju ove bolesti.

Patologija Malignog Mezotelioma Pleure

U početnoj fazi bolest počinje stvaranjem belo-sivih čvorića na plućnoj maramici, a zatim dolazi do njenog zadebljanja.  Vremenom čitava plućna maramica ili njeni delovi zadebljavaju i postaju neravni po izgledu. Tumor se rastom širi u svim pravcima. Kasnije, u odmakloj fazi bolesti MMP dovodi do pregrađivanja plućne maramice koja može biti debljine i do 5cm, i koja obuhvata pluća u vidu oklopa. Tumor se rastom širi u dubinu pluća, kao i ka zidu grudnog koša. Uznapredovali MMP može da zahvati i perikard (srčanu kesu), dijafragmu, kao i srce, može da se proširi i na suprotno plućno krilo i suprotnu plućnu maramicu.  Tumor može da zahvati i limfne čvorove u grudima, kao i da se proširi na  jetru. Metastaze, ukoliko nastaju najčešće ne daju simptome.

Klinički tok bolesti i simptomatologija

Kod najvećeg broja pacijenata (90%), bolest počinje sa postepenom pojavom bolova u grudima ili osećajem nedostatka vazduha koji obično traju i nekoliko meseci pre nego se pacijent javi lekaru. U početku,  izliv  u plućnoj maramici se  vidi na rendgenskom snimku pluća kod najvećeg broja pacijenata (75% do 90%  pacijenata ima pleuralni izliv).  Čak iako startno simptomi  nisu izraženi, kod pacijenata sa MMP vremenom uvek dolazi do  pojave  otežanog  disanja  i   bola u grudnom košu. Od ostalih simptoma često se javlja i suv kašalj, kao i opšti simptomi: dnevni naleti povišene telesne temperature, gubitak telesne mase uz pogoršanje opšteg stanja. Napredovanjem  tumora  dolazi do  zarobljavnja zahvaćenog pluća, uz pregrađivanje izliva plućne maramice.  Bolest može da dovede  i do destrukcije rebara i mekih  tkiva zida grudnog koša. U odmakloj fazi bolesti evidentna je tumorska masa koja zahvata zid toraksa (grudnog koša), ili kičmeni stub. Tumor se može širiti u sredogruđe ili zahvatati nervne strukture.  Regionalno uvećane limfne žlezde ima do 70% pacijenata. Smrtni ishod je najčešće posledica infekcije, respiratorne insuficijencije i lokalnog  napredovanja bolesti.  

Histološki tipovi MMP

Na osnovu izgleda ćelija kao i analiza posebnim tehnikama (imunohistohemijskih analiza), postoje tri glavna tipa malignog  mezotelioma pleure:  

  •        Epitelijalni    (  u 50% slučajeva)
  •        Sarkomatozni    (16- 20% slučajeva)
  •        Miksni  tip (kod  oko 30%- 34% slučajeva)

Histološki podtip MMP je najvažniji prognostički faktor gde epitelijalni tip MMP ima značajnije bolju prognozu u odnosu na ostale podtipove tumora.

Prvi odlazak kod lekara

Dijagnoza - Nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC)

Šta je primarni rak pluća (karcinom bronha)? 

dijagnozaPrimarni rak pluća je zloćudni tumor koji nastaje u disajnim putevima tj. bronhima, i potiče iz sluznice bronha.

Osnovna klinička podela raka pluća:

  1. Sitnoćelijski (mikrocelularni) rak pluća je najmalignija forma koja se odlikuje brzim rastom i često daje udaljenje metastaze u jetru, mozak i kosti.
  2. Nesitnoćelijski (nemikrocelularni) rak pluća obuhvata:
    • skvamozni karcinom (pušački) koji je najčešći tip raka pluća i potiče od ćelija koje oblažu disajne puteve,
    • adenokarcinom, koji se razvija iz žlezdanih ćelija koje produkuju sluz,
    • karcinom velikih ćelija.

Kako se dijagnostikuje rak pluća?

Bolesnici se najčešće javljaju lekaru opšte prakse koji pored fizikalnog pregleda može uputiti pacijenta na rendgensko snimanje pluća. Pre daljeg ispitivanja u bolnici, lekar će detaljno ispitati podatke vezane za bolest, uključujući i podatke o ranijim oboljenjima, o navikama u ishrani i korišćenju alkohola, o pušenju i podatke o bolestima u porodici. Na početku ispitivanja uradiće se snimak pluća. U daljem ispitivanju koje se sprovodi u specijalizovanim pulmološkim ustanovama (bolnicama) primenjuju se brojni dijagnostički postupci sa ciljem da se tačno utvrdi vrsta raka i da se odredi stepen proširenosti oboljenja.

Najčešći dijagnostički postupci su:

Prvi odlazak kod lekaraCT Skener - je poseban tip rendgenskog zračenja kojim se stvara trodimenzionalna slika unutrašnjosti organizma. Skener je bezbolna i bezopasna metoda, ali traje nešto duže od običnog rendgenskog snimanja. Koristi se da bi se utvrdila tačna lokalizacija i veličina tumora, odredio odnos tumora prema okolnim organima, na primer sa jednjakom, srcem i krvnim sudovima ili da bi se utvrdila proširenost oboljenja.

MRI skener (magnentna rezonanca) - Ova dijagnostička metoda je slična CT pregledu, ali se ovde koristi magnetno polje umesto rendgenskog zračenja. Primenjuje se nakon snimanja na skeneru i to samo ako se na običnom snimku utvrdi povećanje limfnih žlezda u sredogruđu (medijastinumu) ili je u pitanju zahvaćenost kičme ili zida grudnog koša tumorom.

Bronhoskopija - je osnovna, nezaobilazna i bezopasna dijagnostička metoda za ispitivanje i proveru stanja disajnih puteva i uzimanje uzoraka tkiva i ćelija (biopsija ili punkcija), bez koje se ne može planirati lečenje. U današnje vreme sistemi za bronhoskopiju su značajno poboljšani i pojavljuju se nove napredne tehnologije za otkrivanje karcinoma bronha. Ovde pripadaju autofluorescentna videobronhoskopija, videobronhoskopija uskog snopa svetlosti i endobronhijalni ultrazvuk. Ove metode služe za rano otkrivanje i detaljno ispitivanje raka pluća. Indikovane su kod dugogodišnjih pušača kod kojih postoji porodična sklonost za rak pluća, kod osoba koje dugo boluju od hronične opstruktivne bolesti pluća i kod svih kod kojih postoji sumnja da imaju rak pluća.

Medijastinoskopija - Ova hirurška metoda omogućuje lekaru pregled područja sredogruđa (medijastinuma) i limfnih čvorova koji su blizu pluća. Limfni čvorovi su žlezde koje se nalaze u celom organizmu, deo su drenažnog sistema i pomažu u odbrani organizma. One su često mesto na koje se rak prvo proširi, tako da se obično proverava njihova zahvaćenost. Medijastinoskopija se radi u opštoj anesteziji, uz kraći boravak pacijenta u bolnici. Video-asistirana torakoskopija je slična metoda, koja podrazumeva pravljenje malog reza na koži zida grudnog koša i ubacivanje optičkog instrumenta u unutrašnjost grudne duplje da bi se direktno videla pluća sa plućnom maramicom i da bi se sa sumnjivih mesta uzeli odgovarajući uzorci.

Transtorakalna biopsija (punkcija) pluća - Ova dijagnostička metoda se obično sprovodi na odeljenju radiologije, najčešće za vreme rendgen ili CT snimanja. Tankom iglom se ulazi kroz kožu u pluća i pri tome se uzima uzorak ćelija koji se pregleda pod mikroskopom. Svi materijali dobijeni standardnim dijagnostičkim metodama (bronhoskopija, transtorakalna punkcija ili biopsija tumora, biopsija ili punkcija perifernih limfnih žlezda, medijastinoskopija, pleuroskopija sa biopsijom plućne maramice, video-asistirana torakotomija), podvrgavaju se odgovarajućim citiološkim, patohistološkim i imunohistohemijskim ispitivanjima u dobro opremljenim laboratorijama, sa ciljem da se utvrdi tačna dijagnoza, stepen maligniteta (zloćudnosti) i stadijum proširenosti bolesti.

PET skener - je najnoviji i najsavremeniji aparat koji koristi niske doze radioaktivnog šećera da bi se izmerila aktivnost ćelija u različitim delovima organizma. Koristi se po preporuci lekara da bi se utvrdilo da li se rak proširio izvan pluća, i kod sumnje na lokalni recidiv već operisanog bolesnika. PET skeneri su nova vrsta aparata, snimanje se vrši u specijalizovanim centrima.

Ultrazvuk - je neinvazivna dijagnostička metoda koja koristi zvučne talase da bi se videli pojedini organi (srce, jetra, bubrezi, gušterača). Pri prolasku kroz ljudsko telo ultrazvučni impuls iz sonde nailazi na različite sredine od kojih se odbija i vraća sondi kao eho. Analizom dobijenih signala dobijaju se korisne informacije o veličini, obliku i položaju odgovarajućih organa. Ultrazvuk pluća kod plućnih oboljenja se retko koristi (voda u plućnoj maramici) i nema većeg značaja. Međutim, ultrazvučni pregled stomaka kod oboljelih od raka pluća je nezaobilazna metoda u proceni proširenosti bolesti, posebno na jetru.

Scintigrafija kostiju - U pitanju je radioizotopska dijagnostička metoda koja je osetljivija od rengenskog snimanja i pokazuje širenje bolesti u kostima. Radi se uvek kada postoji klinička sumnja na koštane metastaze.

Testovi plućne fukcije - Kod obolelih od raka pluća odluku o operaciji donosi tim stručnjaka sačinjen od specijalista za plućne bolesti, grudnog hirurga, onkologa i radiologa. Pre donošenja konačne odluke o načinu lečenja obavezno je detaljno ispitati plućnu funkciju i od dobijenih rezultata zavisi da li će se bolesnik operisati i koliki deo pluća će se odstraniti. Naime, operacija se radi samo u onim slučajevima kada se bolest nije proširila izvan pluća i kada će preostali deo pluća omogućiti normalan život. Nakon završetka dijagnostičkog procesa određuje se stadijum proširenosti bolesti po TNM sistemu, gde slovo T označava veličinu i odnos tumora sa okolnim strukturama, slovo N - zahvaćenost limfnih čvorova i slovo M prisustvo metastaza. Rak pluća se klasifikuje u četiri stadijuma gde stadijum I označava mali tumor u plućima, stadijumi I-IIIA se često mogu lečiti hirurškim putem ili kombinacijama lečenja. Stadijumi IIIB (lokalno uznapredovali) i IV (sa metastzama u udaljenim organima) leče se ili samostalnom primenom ili kombinacijom radioterapije, hemioterapije, ciljane terapije i imunoterapije.

Dijagnoza - Mikrocelularni karcinom pluća ( Sitnoćelijski karcinom pluća)

Dijagnoza plućaPočetna ispitivanja koja se sprovode u cilju dijagnoze nisu posebno specifična i karakteristična samo za ovaj histološki tip tumora. Naime, početna ispitivanja imaju za cilj potvrđivanje postojanja tumora i utvrđivanje histološke strukture. Dijagnostički postupci su isti kao kod nemikrocelularnog karcinoma.

Stadijum bolesti

Proširenost bolesti se tradicionalno određuje na osnovu klasične definicije u dva stadijuma bolesti:

  • ograničena bolest bolest je ograničena samo na jednu polovinu grudnog koša. U ovaj stadijum svrstani su i slučajevi kada je tumor samo u jednoj polovini grudnog koša uz postojanje tečnosti u pleuralnom prostoru za koju se dokaže da nije nastala zbog proširenja tumora na plućnu maramicu.
  • proširena bolest bolest je proširena na obe polovine grudnog koša, ili bolest sa nakupljanjem tečnosti u prostoru plućne maramice zbog zahvatanja plućne maramice, ili bolest sa dokazanim udaljenim metastazama.

Oko 60-70% pacijenata ima proširenu bolest, koja je loše prognoze, jer kod manje od 20% pacijenata se postigne zadovoljavajući terapijski odgovor. Kod pacijenata sa ograničenom bolešću zadovoljavajući terapijski odgovor bude postignut kod 80% pacijenata. Danas se stadijum bolesti određuje na osnovu TNM sistema i stepenuje od I stadijuma (mali tumor samo u plućima) do IV stadijuma (tumor sa metastazama u udaljenim organima).

Dijagnostika MMP - Maligni Mezoteliom Pleure 

Za postavljanje dijagnoze MMP obavezna je histološka potvrda tipa tumora uz imunohistohemijska  bojenja. Uzorak tumorskog tkiva se može dobiti  biopsijom na više načina:  

Prvi odlazak kod lekara dva                     

  • prilikom torakoskopije (kada se dijganoza postavlja kod oko 90% pacijenata)
  • prilikom ekspolarativne dijagnostičke torakotomije
  • perkutano - iglenom biopsijom  plućne maramice ili tumora preko kože
  • Perkutano - biopsijom pod kontrolom CT-a preko kože
  • VATS (video asistiranom torakoskopijom) - dijagnoza  se postavlja u oko 98%, ali uz visok rizik od  rasejanja ćelija –do 50%

Da bi se definisala proširenost bolesti koja određuje i dalju vrstu lečenja, neophodno je i dodatno korišćenje imidžing metoda. Kao prva opcija uvek se uradi CT grudnog koša i gornjeg dela abdomena koji pokazuje:              

  • Zid grudnog koša i zahvaćenost dijafragme,
  • Proširenost na jetru ili retroperitonealni prostor
  • CT grudnog koša često ne može jasno da definiše stepen zahvaćenosti zida grudnog koša i sredogruđa, zbog čega se za definisanje nalaza na rebrima, dijafragmi,  sredogružu, uključujući i krvne sudove koristi MR (magnetna rezonanca) toraksa koja bolje pokazuje ove strukture.

Razvojem novih dijagnostičkih metoda , neke od njih su našle mesto i u dijagnostici MMP.  Tako se FDG-PET  kao  savremena metoda preporučuje zbog  odlične procene proširenosti bolesti. FDG- PET  se može koristiti i u proceni efikasnosti terapije. 

Stejdžing

Najveći broj pacijenata sa MMP (oko 85%) u trenutku postavljanja dijagnoze ima uznapredovali , odnosno IIIb i IV stadijum bolesti,  tako da nisu kandidati za operativno lečenje. Upotrebom PET–CT  procenjuje se i zastupljenost stadijuma malignog mezotelioma pleure u trenutku postavljanja dijagnoze:

  • Stadijum I               3%  pacijenata
  • Stadijum II              9% pacijenata
  • Stadijum III           48% pacijenata
  • Stadijum IV           40% pacijenata

Na osnovu ovih procena jasno je da se između 85 i 90% pacijenata nalazi u uznapredovalom stadijumu bolesti kada operacija nije moguća.

Lečenje

Kako se određuje lečenje?

LečenjeLečenje raka pluća zavisi od:

  • Vrste raka (histološkog tipa tumora),
  • Veličine i lokalizacije tumora,
  • Stepena proširenosti oboljenja (da li se rak proširio izvan pluća ili ne),
  • Opšteg zdravstvenog stanja bolesnika i pridruženih bolesti (srčane bolesti, bubrežne bolesti, šećerna bolest, bronhitis, bronhijalna astma, itd...)

Način lečenja svakog pacijenta je individualan.

Vrste lečenja

Rak pluća se leči hirurški (operacijom), radioterapijom (zračenjem), hemioterapijom (citostaticima). U poslednje vreme u lečenju karcinoma bronha u lokalno uznapredovalom i metastatskom stadijumu koristi se ciljana (molekularna) terapija i imunoterapija. Ove metode se mogu sprovoditi izolovano ili zajedno, i hirurško lečenje se ponekad može kombinovati sa zračnom terapijom ili hemioterapijom. U izvesnim slučajevima hemioterapija se daje pre eventualnog hirurškog lečenja i tada se naziva neoadjuvantna (ili indikciona) terapija. Takođe u nekim slučajevima, kada se na primer tokom hirurškog lečenja slučajno oktkriju metastaze, hemioterapija može da se daje i nakon završetka hirurškog lečenja i naziva se ajduvantna terapija.

Ni jedna operacija ili procedura se ne preduzima bez pristanka bolesnika.

Hirurško lečenje raka pluća (operacija) 

Nesitnoćelijski rak pluća, u obliku manjeg tumora koji se nije proširio na okolna tkiva ili na druge organe po telu, može se ukloniti iz organizma operacijom. Tip operacije koji će se odabrati zavisi monogo faktora, na primer: od veličine i lokalizacije tumora, kao i od rezultata pregleda plućne funkcije.

Vrste operacije su:

  1. Pneumonektomija (ili pulmektomija, uklanjanje jednog celog plućnog krila).
  2. Lobektomija (uklanjanje režnja pluća tj. lobusa).
  3. Segmentektomija (uklanjanja segmenta nekog režnja pluća).
  4. Klinasta resekcija, ređe primenjivana metoda, korišćena kod bolesnika koji imaju i neko drugo plućno oboljenje, te se može odstraniti samo veoma mali deo pluća.

Kod sitnoćelijskog raka pluća operacija se sprovodi veoma retko, s obzirom da se rak obično već proširio u druge delove organizma pre nego što je dijagnostikovan, čak i u slučajevima kada se to ne vidi na skeneru.

Radioterapija (zračna terapija) 

Pluća crvenaZračna terapija leči rak koristeći zrake visoke energije koji uništavaju ćelije raka, dok u isto vreme u veoma maloj meri nanose štetu normalnim ćelijama. Zračna terapija se primenjuje u bolnici. Broj tretmana i dužina trajanja terapije zavise od vrste i veličine tumora i određuje ih radioterapeut. Pre započinjanja radioterapije radi se takozvani "planerski" CT pregled, nakon kojeg fizičar i radijacioni onkolog izračunavaju potrebnu dozu, broj frakcija i dužinu trajanja radioterapije. U slučajevima kada se dijagnostikovani tumor tehnički može operisati, ali je rizik od operacije neprihvatljivo velik - radiotrepija može da postigne veoma dobre rezulatte u lečenju. Radioterapija se često ili kombinuje sa hemioterapijom (konkurentno davanje) ili se primenjuje nakon završetka hemioterapije (sekvencionalno davanje)

Kada je zračna terapija efikasna?

  • Kod nesitnoćelijskog raka pluća, zračna terapija se može koristiti kao glavni izbor lečenja naročito u slučajevima gde se rak ne može ukloniti operacijom, ali se nije proširio.
  • Zračna terapija može takođe biti delotvorna u olakšavanju simptoma kao što je bol (posebno u kičmi ili ramenu).
  • Kod sitnoćelijskog raka pluća kada se rak nije proširio van grudnog koša, zračna terapija posle hemioterapije (cistostatika), može poboljšati rezultate lečenja.
  • Ponekad, ukoliko je hemioterapija dala zadovoljavajuće rezultate kod obolelih od sitnoćelijskog raka pluća, za sprečavanje metastaziranja u mozak primenjuje se preventivno zračenje glave.

Vrste zračne terapije

  • Spoljašnje (transkutano) zračenje podrazumeva da se zračna terapija vrši usmeravanjem zračenja iz spoljašnje sredine u pluća.
  • Unutrašnje zračenje (brahiterapija) se primenjuje ako tumor začepi jedan od velikih disajnih puteva i tako uzrokuje bezvazdušnost (atelektazu) pluća. Unutrašnje zračenje je jednostavan način otvaranja disajnog puta. Sonda u vidu tanke cevčice, na koju se kasnije priključuje izvor zračenja, se privremeno postavlja na određeno mesto u disajnim putevima pomoću bronhoskopa. Sonda se uklanja odmah posle tretmana. Obično je potreban jedan ili dva tretmana u razmaku od nedelju dana

Neželjeni efekti (nuspojave) zračne terapije su:

  • Mučnina i povraćanje (mogu se ublažiti lekovima koji se nazivaju antiemetici),
  • Bolovi u grudnom košu,
  • Gubitak apetita (obroci se mogu zameniti visokokaloričnim napicima),
  • Otežano ili bolno gutanje (traje nekoliko dana, a nastaje kao posledica ozračenosti jednjaka. U takvim slučajevima obično pomaže uzimanje hladnijeg mleka ili jogurta),
  • Zamor i malaksalost (treba se što više odmarati), i
  • Simptomi kao kod gripa (blaga jeza, drhtavica ili povišena telesna temperatura).

Ove nuspojave mogu biti blage, ali i veoma izražene, što zavisi od doze zračenja koja se prima i od dužine terapije. Svi ovi neželjeni efekti će se postepeno smanjivati nestati nakon terapije.

Hemioterapija (citostatska terapija)

pluca infuzijaHemioterapija predstavlja upotrebu antikancerskih (citotoksičnih) lekova u cilju uništenja ćelija raka. Ovi lekovi ometaju deobu malignih ćelija.

Kod nesitnoćelijskog raka pluća hemioterapija može dovesti do smanjenja tumora. Ako se ona primenjuje pre zračne terapije ili operacije kako bi se poboljšali rezultati ovih vidova lečenja, naziva se neoadjuvantna terapija. Ako se hemioterapija sprovodi paralelno sa zračnom terapijom ona se naziva konkomitantna hemioterapija. Hemioterapija se nekada sprovodi i nakon hirurškog lečenja, tada se naziva adjuvantna. Tim lekara koji brine o lečenju pacijenta će svakako upotrebiti najbolju moguću kombinaciju lečenja za svakog bolesnika ponaosob.

Kod sitnoćelijskog raka pluća hemioterapija je osnovni način lečenja. U velikom broju slučajeva kod bolesnika sa ovom vrstom raka pluća hemioterapija dovodi do smanjenja primarnog tumora, dobre kontrole simptoma i produženja života. Lekovi se ponekad daju u obliku tableta, ali se mnogo češće primenjuju u obliku venskih infuzija.

Hemioterapija traje nekoliko dana, zatim sledi period odmora od nekoliko nedelja da bi se organizmu omogućio oporavak. Broj ciklusa hemioterapije koji se prima zavisi od vrste raka od koje pacijent boluje i od reakcije na lečenje. Hemioterapija se može davati u ambulantnim uslovima (dnevna bolnica), ali ponekad zahteva i boravak pacijenta u bolnici tokom nekoliko dana.

Hemioterapija može uzrokovati neprijatne neželjene efekte. Kod većine bolesnika oni su blagi i mogu se dobro kontrolisati. Neželjeni efekti (nuspojave) hemioterapije su:

  • leukopenija (smanjenje broja belih krvnih zrnaca), koja nastaje kao posledica hemioterapije, zbog čega se sedam do 15 dana nakon primene citostatika obavezno kontroliše krvna slika;
  • anemija (malokrvnost) nastaje usled poremećaja broja normalnih ćelija krvi te se tokom hemioterapije često kontroliše krvna slika; u lakšim slučajevima leči se uzimanjem odgovarajućih lekova, a u teškim se daje transfuzija;
  • mučnina i povraćanje mogu se ublažiti ili ukloniti lekovima antiemeticima;
  • gubitak kose, iako privremena pojava, veoma nepovoljno utiče na psihičko stanje pacijenta (kosa najčešće ponovo izraste tri do šest meseci nakon terapije);
  • gubitak apetita tokom hemioterapije česta je pojava. U tom slučaju obrok treba zameniti visokokalorijskim napicima ili uzimati kuvanu mekanu ili pasiranu hranu;
  • osetljivost usne duplje, ulceracije i krvarenja, ukoliko se pojave, mogu se ublažiti ili ukloniti ispiranjem usta dezinfekcionim sredstvima;
  • podložnost infekcijama je česta; može se pojaviti povišena telesna temperatura (preko 38 ºC);
  • zamor i malaksalost individualne su pojave jer neki imaju osećaj da mogu voditi normalan život za vreme lečenja, ali mnogi se osećaju veoma umorno i moraju usporiti ili odložiti svoje fizičke aktivnosti.

Ciljano lečenje (molekularna ili biološka terapija)

 

 

Pogledajte šta kaže o testiranju karcinoma pluća dr Nada Tomanović, patolog sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu:

 

Biološka terapija je relativno novi pristup lečenju malignih bolesti i podrazumeva primenu malih inhibitornih molekula ili monoklonskih antitela u lečenju raka pluća. Monoklonska antitela su veliki molekuli koji svoje dejstvo ispoljavaju na površini maligne ćelije, dok tzv. mali molekuli ulaze u nju, remete funkcionisanje maligne ćelije i na kraju je ubijaju.

Biološka terapija naziva se još i ciljanom  terapijom jer ciljano uništava maligne ćelije,  bez negativnog uticaja na zdrave. Stoga primena bioloških lekova nije povezana s nuspojavama karakterističnim za primenu hemioterapije (gubitak kose, mučnina i povraćanje, smanjenje broja belih krvnih zrnaca).

Neke tumorske ćelije na svojoj površini imaju izražene antigene na koje se može ciljano delovati monoklonskim antitelima. Vezivanjem monoklonskih antitela za molekule koji se specifično nalaze na površini maligne ćelije aktivira se imunski sistem koji uništava tumorske ćelije.

Male molekule zbog svoje veličine ulaze direktno u tumorsku ćeliju gde utiču na procese rasta tumora i ometaju njegovo širenje na udaljena mesta (metastaziranje).

Kod raka pluća koji se naziva adenokarcinom važno je odrediti nekoliko mutacija koje su potencijalni ciljevi za biološku terapiju. Određuje se mutacija gena za receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR mutacija), promene u domenu gena za kinazu anaplastičnog limfoma (ALK mutacija poznata i kao EML4-ALK), i mutacije u domenu ROS1 gena. Za ove mutacije postoje razvijeni lekovi koji pripadaju klasi tirozin-kinaza inhibitora (TKI).

 

 

 

Pogledajte šta kaže o ALK testiranju dr Nada Tomanović, patolog sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu:

 

 

 

Postoje i monoklonska sntitela koja ciljano uništavaju tumor delujući na proces stvaranja krvnih sudova. Angiogeneza je proces stvaranja novih krvnih sudova.

Solidni tumor ne može da poraste preko veličine od  1-2 mm ukoliko ne razvije sopstvenu mrežu krvnih sudova putem koje će se snabdevati hranom i kiseonikom. Anti-angiogena terapija se zasniva na sprečavanju (inhibiciji) rasta novih krvnih sudova i povlačenju (regresiji) novonastalih nezrelih krvnih sudova tumora blokiranjem proangiogenih faktora. U ovu grupu lekova spadaju npr. VEGFR inhibitori.

Imunoterapija

Imunoterapija je potpuno novi modalitet lečenja velikog broja tumora pa i raka pluća. Koncept imunoterapije podrazumeva primenu lekova koji omogućuju imunom sistemu da sam prepozna ćelije raka i da krene da ih uništava. Primenom imunoterapije u poslednjih 5 godina mnoge vrste raka su pretvorene u hroničnu bolest koja direktno ne ubija bolesnika. Danas se u imunoonkologiji koriste dve klase lekova "inhibitori kontrolne rampe" i CTLA4 inhibitori. Ovi lekovi se primenjuju venski i do sada su pokazali značajan uspeh u kontrolisanju raka pluća. Neželjeni efekti koji se javljaju nakon primene ovih lekova su drugačiji u odnosu na hemioterapiju i radioterapiju. Najčešće su kožne promene, poremećaju rada štitaste žlezde, gastrointestinalne smetnje i autoimuni poremećaji.

 

 

 

Pogledajte šta kaže o PDL testiranju dr Nada Tomanović, patolog sa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu:

 

 

 

Terapija nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) u drugoj liniji

Na osnovu stadijuma bolesti koji se određuje prema veličini tumora, zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova i prisustva metastaza razlikujemo: rani (stadijum I), lokalno uznapredovali (stadijum II i III) i metastatski (stadijum IV) NSCLC. (1)

U ranom stadijumu pacijenti se leče hirugijom, dok u pojedinim slučajevima (npr. stadijum II) mogu primati i tzv. adjuvantnu hemioterapiju ili adjuvantnu zračnu terapiju (radioterapiju) NAKON izvršene hirurške intervencije. U retkim situacijama nije moguće sprovesti hirurško odstranjivanje tumora, pa se pacijenti i u ranom stadijumu mogu inicijalno podvrći zračnoj terapiji (tzv. stereotaktična radioterapija ili konvencionalna zračna terapija). (1)

U III stadijumu - lokalno uznapredovaloj bolesti terapija je multimodalna – to znači da će Vaš tim lekara pristupiti primeni više različitih tipova terapija. U zavisnosti od toga da li se tumor može hirurški odstraniti (resektabilan) ili ne (neresektabilan), ali i u zavisnosti od prisustva drugih bolesti, tip i redosled terapija se mogu menjati. Ukoliko je neophodno prvo smanjiti veličinu tumora pristupa se indukcionoj hemioterapiji ili zračnoj terapiji, pa onda hirurgiji. Ukoliko tumor možemo odmah hirurškim putem ukloniti, onda se primenjuje adjuvantna hemioterapija i zračna terapija, nakon operacije. No, tumori u ovom stadijumu ne moraju uvek biti prijemčivi za hirurško odstranjivanje (neresektabilni) i tada lekari primenjuju preostale terapijske pristupe, uključujući i imunoterapiju. (1)

U IV stadijumu bolesti, tumor se proširio i van pluća, pa kažemo da je metastazirao. Kod takvih pacijenata najčešće ne možemo ukloniti tumor hirurškim putem, a i zračna terapija nije dovoljno efikasna, pa se terapija svodi na sistemsku terapiju – primenu hemioterapijskih lekova, imunoterapiju, antiangiogenu terapiju i ciljanu terapiju. Izbor primenjenih lekova najviše zavisi od opšteg zdravstvenog stanja (performans status), prisustva drugih bolesti (komorbiditeta) i histološkog podtipa tumora. Histološki podtip tumora podrazumeva biopsiju tumora i određivanja prisustva biomarkera: EGFR, ALK, ROS-1, BRAF za ciljanu terapiju, odnosno CTLA-4 i PD-(L)1 za imunoterapiju. (1)

Nažalost, nekada pacijenti u uznapredovalom stadijumu bolesti ne odgovore na zadovoljavajući način na inicijalno primenjenu terapiju (prva linija lečenja) odnosno dođe do ponovne pojave bolesti (rekurencija ili relaps), pa je neophodno pristupiti primeni drugih lekova (druga i treća linija lečenja). Koji lekovi će se primeniti u drugoj liniji lečenja zavisi od toga koji su primenjeni u prvoj liniji i opšteg zdravstvenog stanja pacijenta. (1)

Druga linija lečenja najčešće je neophodna kod pacijenata u uznapredovaloj formi bolesti (stadijum III i IV). Okosnicu druge linije lečenja uznapredovale bolesti dugo su činila dva leka koja pripadaju hemioterapijskim agensima i jedan lek koji cilja protein EGFR. Kod pacijenata čije je opšte zdravstveno stanje dobro (performans status 0-1) preporučuje se primena hemioterapijskih lekova, a vodiči preporučuju da kliničke odluke ipak budu donete tek nakon određivanja mutacionog statusa tumora. Međutim, novija istraživanja imaju za cilj proširenja spektra lekova korišćenih u drugoj liniji lečenja uključujući: kombinovanje različitih hemioterapijskih lekova, ponovno uvođenje hemioterapeutika na bazi platine, kombinovanje hemioterapeutika, ciljanih terapija i antiangiogenih lekova. Kombinovanje različitih hemioterapeutika moglo bi biti korisno maloj populaciji pacijenata, dok dosadašnji dokazi upućuju da primena hemioterapeutika na bazi platine može biti dobar izbor kod pacijenata koji nisu primali ovu hemioterapiju u prethodnih >6 meseci. Obećavajući rezultati leže u kombinovanju hemioterapije i antiangiogenih lekova. Monoklonsko antitelo, biološki lek koji cilja receptore faktore rasta krvnih sudova, u kombinaciji sa hemioterapijom, pokazao je kliničku korist uz prihvatljiv bezbednosni rizik. Kombinovanje više različitih ciljanih terapija, kod pacijenata kod kojih je utvrđen mutacioni status tumora, u meta analizi sprovedenoj od strane Kija i saradnika, pokazalo je korist u pogledu ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. (2)

Još jedna oblast koja otvara vrata uspešnom lečenju uznapredovalih formi bolesti u drugoj liniji jeste i imunoterapija. Brojna istraživanja usmerena ka razumevanju imunske sredine karcinoma pluća dovela su do mogućnosti primene imunoterapije.T-limfociti prisutni u karcinomu pluća na sebi imaju dva molekula: CTLA-4 i protein programirane ćelijske smrti – PD-1 protein, koji predstavljaju mesta delovanja pojedinih imunoterapijskih lekova. (2)

Imunoterapija deluje tako što stimuliše imunski sistem pacijenta tj. njegove imunske ćelije - T-limfocite, da pronađu i unište ćelije raka. Imunoterapijski lekovi koji se koriste u NSCLC se zovu imunski čekpoint inhibitori. Čekpointi ili kontrolne tačke štite zdrave ćelije od napada imunskih ćelija, ali ćelije zloćudnih tumora koriste ove kontrolne tačke kako bi se sakrile od imunskih ćelija. Čekpoint inhibitori sprečavaju proteine kontrolnih tačaka da sakriju ćelije zloćudnih tumora i time omogućavaju imunskom sistemu da prepozna ćelije raka i uništi ih. Ovi lekovi se primenjuju putem infuzija u venu (intravenski) na svake 2 ili 3 nedelje. Najčešći neželjeni efekti uključuju: umor, kašalj, mučninu, svrab, gubitak apetita, zatvor, proliv, bol u zglobovima. (3)

No, da bi se primenila imunoterapija neophodno je da se utvrdi kojoj grupi pacijenata pripadate. Neki će odgovoriti dobro, dok će kod nekih odgovor na terapiju izostati. Istraživanja pokazuju da postoje tri grupe pacijenata kada je u pitanju odgovor na anti-PD-L1/PD-1 terapiju: oni koji dobro odgovore (imunski-inflamirani fenotip), grupa sa neobičnim kliničkim odgovorom i oni pacijenti koji retko odgovore na terapiju. Analizom većeg broja studija utvrđeno je da imunoterapija može biti efikasnija od trenutno preporučenih terapija za drugu liniju lečenja NSCLC, ali ne predstavlja terapiju izbora za sve pacijente. Za sada, imunoterapija se primenjuje na osnovu kliničkih i molekularnih kriterijuma, a u budućnosti će kliničke odluke voditi genomski i imunski profili pacijenata. (4)

Laserska terapija i stentovi

laserPonekad rak pluća stvara osećaj otežanog disanja i gušenja, najčešće zbog začepljenja dušnika (traheje) i velikih disajnih puteva tumorskim rastom. Ukoliko se tumor može ukloniti, to se najčešće sprovodi laserskom terapijom.

Laserska terapija ne odstranjuje tumor u potpunosti, ali eliminiše simptome kao što su otežano disanje i gušenje. Ona se obično izvodi u opštoj anesteziji, putem bronhoskopije, i obično nema većih neželjenih efekata.

Ponekad je suženje i zatvaranje disajnog puta izazvano pritiskom na njega spolja pa se za uklanjanje te pojave primenjuje mala naprava zvana stent. On se postavlja u unutrašnjost disajnog puta kako bi ga držao otvorenim, ostaje u njemu stalno i ne izaziva veće poteškoće.

Simptomatska terapija

Podrazumeva lečenje simptoma, tj. subjektivnih tegoba bolesnika koje su uzrokovane kako osnovnom bolešću tako i primenom odgovarajuće antitumorske terapije. Cilj terapije je da se eliminišu ili ublaže tegobe kako bi kvalitet svakodnevnog života obolelog bio što bolji. Od svih lekova koji se koriste najveću ulogu imaju oni protiv bola, tzv. analgetici, koji se daju po određenoj proceduri. Uvode se od slabijeg prema jačem, po potrebi kombinuju i daju u takvim razmacima da spreče nastajanje bola.

Saveti lekara

Nakon što napustite bolnicu, zakazuju se preglede radi praćenja bolesti.

Pregledi se obavljaju na svaka dva-tri meseca kod nadležnog pulmologa i onkologa koji određuje vrstu i dužinu antitumorskog lečenja.

Kod većine obolelih od raka ishrana je otežana zbog gubitka apetita i neželjenih efekata citostatske i zračne terapije kao što su mučnina, povraćanje i gubitak osećaja ukusa. Zbog toga ishrana mora biti prilagođena stanju bolesnika. U svakom slučaju, dobra ishrana podrazumeva unošenje neophodnih belančevina, kalorija i vitamina (posebno C i A), čime se sprečava gubitak telesne težine i pospešuje oporavak. Zato se generalno kod obolelih od raka ne preporučuje makrobiotička i vegetarijanska ishrana. U toku lečenja bilo koje vrste raka a naročito raka pluća NIJE preporučljivo držanje ikakve vrste dijete.

Suportivno lečenje

Osim lečenja usmerenog na borbu protiv same maligne bolesti često je potrebno lekovima olakšati podnošenje simptoma bolesti, ali i smetnji koje se javljaju usled primljene terapije. Suportivno lečenje ublažava simptome osnovne bolesti, ali ne utiče na rast tumora ili ishod bolesti. Ono ima za cilj da se poboljša opšte stanje i svakodnevno funkcionisanje bolesnika.

Poremećaji krvi i kostne srži

Efekti na kostnu srž su najčešća komplikacija hemioterapije.

Smanjenje  broja crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) naziva se anemija, a manifestuje se brzim zamaranjem, zadihanošću pri svakom naporu, pospanošću i opštim osećajem slabosti.

Smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocita), a posebno jedne vrste, neutrofila, naziva se neutropenija. Neutropenija je često povezano s nastankom  infekcija (upala) zbog oslabljene odbrambene funkcije organizma. Infekcije mogu napredovati brzo, praćene temperaturom kao glavnim znakom bolesti. Infekcije nastale zbog takvog uzroka mogu biti i opasne po život. Zavisno od jačine nastale neutropenije, ona može biti i ograničavajući faktor u sprovođenju planiranog lečenja koji vodi smanjivanju doze i odgađanju hemioterapije.

Zbog ovakvih poremećaja u krvnoj slici često dolazi do odlaganja primene ciklusa hemioterapije. Ova pomeranja i odlaganja ne utiču na konačnu efikasnost hemioterapije.

Mučnina i povraćanje

mučninaMučnina i povraćanje su neki od najčešćih i najneugodnijih simptoma i znakova kod  bolesnika obolelih od malignih bolesti, koji mogu dovesti do prekida unosa hrane , slabosti i dehidracije bolesnika. Bolesnicima je mučnina često teže podnošljiva od povraćanja. Mučnina i povraćanje se mogu javiti kao posledica same bolesti, npr. zbog crevne prepreke usled tumorske mase unutar creva, uznapredovale bolesti jetre, zatajivanja bubrega, poremećaja elektrolita, povećanog pritiska unutar lobanje ili kao posledica zračenja, zbog uzimanja nekih lekova , posebno onih protiv bolova, a najčešće kao posledica primanja hemioterapije. Različiti hemioterapijski protokoli imaju različitu sposobnost izazivanja mučnine i povraćanja. Takođe  žene i mladi, te osobe koje pate od bolesti putovanja imaju veću učestalost hemioterapijom izazvanog povraćanja.

Mučnina i povraćanje s obzirom na vreme javljanja mogu biti:

  • Akutni (unutar 24 sata od primljene hemioterapije):
  • Odgođeni (1-5 dana nakon primljene hemioterapije)
  • Preuranjeni (unutar 24 h pre primene hemioterapije) - kod bolesnika koji su već primili nekoliko ciklusa hemioterapije za vreme kojih mučnina i povraćanje nisu bili dobro kontrolisani pa ih unapred očekuju
  • Prodorni i refraktorni (otporni) – javljaju se za vreme citostatske terapije usprkos i za vreme primene lekova protiv povraćanja.

Povraćanje je refleksna aktivnost probavnog trakta i trbušnih mišića. Koordinira je centar za povraćanje u centralnom nervnom sistemu na osnovu informacija pristiglih iz raznih područja organizma.

Koštani događaji

Širenje bolesti (metastaziranje) u kost česta je komplikacija različitih vrsta tumora. Metastaze u kostima se razvijaju kod približno oko dve trećine bolesnica s rakom dojke, skoro svih  bolesnika s multiplim mijelomom te kod 15-40% bolesnika s drugim vrstama tumora kao što su rak pluća, bubrega ili debelog creva. Metastaze u kostima uzrokuju bol, mogu zbog razaranja kosti dovesti do njihovog preloma (tzv.patološki prelomi), mogu izazvati kompresiju pršljenova te po život opasni poremećaj kalcijuma u serumu.

Neretko ovakvi događaji za posledicu imaju nepokretnost bolesnika. 

Na koštane metastaze se može delovati zračenjem, hirurškim zahvatom i lekovima.

Bol u kostima kao posledica metastaza u kostima za bolesnika predstavlja vrlo neugodan simptom bolesti koji često ne reaguje na uobičajeno lečenje zračenjem ili lekovima protiv bolova.

Mikrocelularni karcinom pluća Terapija 

3d snimak plucaS obzirom da je sintoćelijski karcinom pluća vrlo senzitivan na citotoksične lekove i jonizujuće zračenje, terapija izbora je primena ovih modaliteta lečenja.

Najčešće primenjivan hemioterapijski protokol za lečenje ovog tumora sadrži citotoksične lekove etopozid i cisplatin. Lekovi se primenjuju u kombinaciji i aplikuju kao hemioterapijski ciklus u intervalima od 21 ili 28 dana. Lečenje se sprovodi sve dok se beleži terapijski odgovor tumora, ali najviše do 4-6 ciklusa ukupno.

Radioterapija se može primeniti samostalno ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Za bolesnike sa ograničenom bolešću najbolje je ako se primeni istovremeno sa hemioterapijom, ali to vrlo često nije moguće zbog opšteg zdravstvenog stanja pacijenta ili zbog pojave značajnih toksičnih efekata terapije. Kod pacijenata kod kojih je završeno lečenje hemioterapijom, nastavak lečenja se sprovodi radioterapijom. U cilju prevencije rasta moždanih metastaza kod pacijenata kod kojih je zabeležen kompletan gubitak tumora nakon primene hemioterapije, primenjuje se profilaktičko zračenje mozga.

Hirurško lečenje sitnoćelijskog karcinoma pluća se ne primenje zbog toga što ovaj tumor vrlo rano u svom razvoju emituje metastaze. Zbog ranog rasejanja bolesti hirurška resekcija tumora smatra se neracionalnim terapijskim postupkom i ne utiče bitno na prognozu bolesti. Ipak, hirurška resekcija tumora biće sprovedena ako se radi o vrlo malom i ograničenom tumoru na plućima (do 2 cm u prečniku) i ako se pregledima i ispitivanjima ne dokaže postojanje metastaza bilo gde u telu.

Nakon sprovedenog lečenja terapijski odgovor tumora može trajati različito dugo:

senzitivan tumor: zabeležen je potpuni ili delimični gubitak tumora koji traje više od 90 dana. Ako se kod ovih pacijenata između 90-og i 180-og dana verifikuje obnavljanje i rast tumora, primenjuje se ponovo hemioterapija, pri čemu se biraju novi lekovi koje pacijent nije primao u prvoj liniji. Ako se obnavljanje tumora verifikuje tek posle 180 dana od dana kada je verifikovan povoljan terapijski odgovor, primenjuju se ponovo lekovi koje je pacijent dobio u prvoj liniji.

rezistentan tumor: zabeležen je povoljan tumorski odgovor, ali takvo stanje traje manje od 90 dana. Kod ove kategorije bolest se brzo obnavlja, te se vrlo brzo posle prvobitno primenjene kombinacije lekova primenjuju  nove kombinacije u drugoj liniji terapije.

refraktoran tumor: tumor ne reaguje na primenjenu terapiju ili se verifikuje dalje povećanje tumora bez obzira na terapiju. Kod ove kategorije pacijenata obustavlja se dalje lečenje citotoksičnom hemioterapijom.

Biološka terapija

Poslednjih godina se intenzivno isputuje molekularna biologija sintoćelijskog karcinoma pluća, a u cilju razvoja novih lekova iz grupe bioloških lekova, odnosno ciljane terapije. Lekovi koji bi delovali na mehanizme kontrole ćelijskog rasta i umnožavanja, na kontrolu produkcije krvnih sudova i na izazivanje smrti ćelije u značajnoj meri bi mogli kontrolisati bolest. Potencijalna ciljna mesta delovanja novih lekova su c-MET receptor, receptor za faktor sličan insulinu, mTOR, Bcl-2 i drugi recepotori i ćelijski procesi. Ipak, u aktuelnoj kliničkoj praksi, za sintoćelijski karcinom pluća ne postoji specifični agens iz grupe bioloških lekova koji se primenjuje kao standardna terapija.

Primena lekova iz ove grupe sprovodi se samo u sklopu kliničkih ispitivanja novih lekova. Zbog toga, kad god je moguće, pacijentu treba ponuditi učešće u kliničkim studijama, što omogućuje primenu novih lekova sa potencijalno boljim efektom na bolest.

Maligni Mezoteliom Pleure (MMP) terapija  

pregled plucaTerapijske opcije za lečenje MMP su: hirurška terapija, sistemska terapija (odnosno hemioterapija) i radioterapija (zračna terapija). Terapijske opcije , kao i njihova kombinacija zavise pre svega od stadijuma bolesti. Palijativna terapija (sveobuhvatna terapija pružanja nege pacijentima sa neizlečivom bolešću) predstavlja  sastavni modalitet lečenja i primenjuje se i samostalno, ali i uz sve  druge terapijske opcije. Odluku o terapijskom modalitetu donose iskusni konzilijarni timovi torakalnih hirurga, onkologa, pulmologa i radiologa. Do sada je pokazano da pojedinačni oblici lečenja imaju ograničen uspeh i nisu dali zadovoljavajuće rezultate. 

 Glavni pojedinačni oblici lečenja MMP su:

  • Hemioterapija
  • Radioterapija
  • Radikalna terapija – hirurgija 
  • Suportivna terapija
  • Molekularna terapija  i dugi noviji oblici  lečenja

Hirurški pristup - Hirurško lečenje pacijentata sa MMP je jedini vid terapije koji može da pruži nadu u izlečenje.  Međutim, po postavljanju dijagnoze samo 20 do 30% pacijenata sa MMP predstavljaju kandidate za hirurško lečenje. Hirurška terapija se kao samostalan oblik lečenja nije  pokazala kao dovoljan metod, zbog čega se pacijenti stadijuma I do III , a koji su kandidati za operativno lečenje, nakon operacije leče i dodatno hemioterapijom i/ili radioterapijom.

Kad god je izvodljivo, hirurška terapija se radi kao:

  • Radikalna hirurgija - Ekstrapleuralna  pneumonektomija (EPP). EPP je agresivna procedura i najčešće obuhvata blok resekciju pluća, plućne maramice, resekciju perikarda i  dijafragme , kao i limfnih čvorova  u sredogruđu.

  • Pleurektomija  i  dekortikacija (P/D) podrazumevaju  resekciju parijetalne i visceralne pleure (dva lista plućne maramice), perikarda (srčane kese) i dijafragme, kada je to potrebno, pri čemu se  čuva plućno tkivo.

Cilj hirurškog lečenja je da se ukloni tumor, ali kompletne resekcije kod MMP su često nemoguće. Takođe, obzirom da hirurška terapija predstavlja lokalni oblik lečenja, ona ne može da dovede do kontrole ćelija u cirkulaciji  tj. mikroskopskog oblika bolesti. Iz tog razloga terapija pacijenata sa MMP je najčešće zasnovana na kombinaciji hirurške terapije sa radioterapijom i/ili hemioterapijom. Definitivna odluka o tome koja hirurška metoda ima prednost u lečenju MMP i danas predstavlja predmet diskusije. Da li će biti rađena  EPP  ili P/D zavisi od mnogih faktora. Mnogi hirurzi preporučuju radikalnu operaciju (EPP) samo za mlađe pacijente sa epitelnim tipom tumora i ranim stadijumom bolesti. Studije su pokazale bolje rezultate ukoliko je radikalno operativno lečenje bilo praćeno postoperativnom hemioterapijom. Sa razvojem hirurške tehnike i anesteziologije, danas je u najvećem broju velikih centara koji rutinski rade ove zahtevne hirurške metode značajno smanjen rizik od nastanka postoperativnih komplikacija i kod radikalno operisanih pacijenata kod kojih je rađena EPP, ali to nažalost nije imalo uticaja na pobošljanje ukupnog preživljavanja ovih pacijenata.

Najvažniji faktori koji definišu koja hirurška metoda će biti urađena su:

  • Opšte  i medicinsko stanje pacijenta i procena operativnog rizika
  • Stadijum tumora
  • Intraoperativni nalaz i procena hirurga ,  koja metoda omogućava resekciju čitavog  tumora
  • Mogućnost uključivanja u kliničku studiju, kao i opcije za postoperativnu  terapiju
  • Iskustvo i afinitet hirurga

Koja vrsta hirurške metode će biti preporučena zavisi od proširenosti bolesti, zahvaćenosti organa kao komorbiditeta, ali i od drugih parametara.

Hemioterapija

Za sve pacijente koji nisu kandidati za operativno lečenje, hemioterapija je osnovni vid lečenja. Starije generacije citostatika imale su mali terapijski efekat. Korišćenjem novijih kombinovanih hemioterapijskih režima poboljšana je stopa terapijskih odgovora, mada i danas oni retko prelaze 50%. Na osnovu velikog broja studija, kombinovana hemioterapija definisana je kao standard za MMP. Kombinovana hemioterapija daje veće stope terapijskih odgovora i bolje ukupno preživljavanje. Kao terapijski standard za PRVU terapijsku liniju u lečenju MMP koristi se kombinacija:  PEMETREKSED + CISPLATIN . Alternativa može biti  kombinacija GEMCITABIN + CISPLATIN . U drugoj terapijskoj liniji opcije su: PEMETREKSED, ukoliko nije dat u prvoj liniji, GEMCITABIN i VINORELBIN. U okviru kombinovanih modaliteta lečenja, hemioterapija se može davati pre ili posle hirurške intervencije.

Radioterapija (zračna terapija)

  • Najčešće se primenjuje u kombinovanim  oblicima lečenja zajedno sa hemioterapijom i /ili hirurškom terapijom,
  • koristi se za terapiju bola zbog lokalnog rasta tumora

Palijativna radioterapija koristi se radi  kontrole  bola  i ima uspeh i do 50%  slučajeva. Danas se u centrima gde je to moguće primenjuje postoperativno 3D konformalna radioterapija.

Palijativna ili suportivna terapija predstavlja standard lečenja za sve pacijente sa malignitetom. Ona ima za cilj da smanji simptome i poboljša kvalitet života kod ovih pacijenata. Najčešći terapijski izazovi za pacijente sa MMP su:

  • nedostatak vazduha - najčešće nastaje kao posledica postojanja pleuralnog izliva ili rasta tumora u sredogruđu. Ovaj problem se smanjuje pleuralnim punkcijama,  odnosno vađenjem izliva iz plućne maramice.  Dodatno, za osećaj nedostatka vazduha preporučuju se opijati  (morfijum) i terapija kiseonikom.
  • bol - najčešći simptom kod MMP. Nastaje kao posledica zahvatanja zida grudnog koša tumorom. Osim adekvatne analgetske terapije (terapije bola), najčešće zahteva i primenu  lokalne zračne terapije u cilju smanjenja bolova.    

Kombinovani oblici lečenja - Razvoj aktivnih hemioterapijskih kombinacija doveo je i do njihovog korišćenja u sklopu kombinovanih oblika lečenja, zajedno sa hirurškom terapijom i/ili radioterapijom (terapija zračenjem). Kombinovani  oblici lečenja su:

  • Hirurška terapija + adjuvantno radioterapija  (zračna terapija nakon operacije)
  • Hirurška terapija + adjuvantno hemioterapija  (hemioterapija nakon operacije)
  • Hirurška terapija + hemioradioterapija  (hemioterapija i zračna terapija zajedno, nakon operacije, nekada i hemioterapija pre operacije )

Cilj kombinovanog lečenja:

  • terapija  nakon hirurške terapije (hemioterapija i zračna terapija) ima  za cilj da eliminiše zaostale lokalne mikrometastaze ili metastaze koje su rezultat  širenja bolesti putem krvi ili limfe
  • poboljšanje kvaliteta života i produženje dužine života pacijenata

S obzirom da je preživljavanje direktno u vezi sa stadijumom bolesti, najbolji rezultati, pokazale su kliničke studije,  dobijeni su za pacijente operisane u ranoj fazi bolesti koji su nakon operacije lečeni radio i/ili hemioterapijom. Kao i kod drugih malignih oboljenja, i  kod pacijenata sa MMP u toku su klinička ispitivanja novih vrsta lečenja. Pre svega, napredak je postignut u iskustvima u vezi sa molekularnom terapijom, genskom terapijom i imunoterapijom. Svi ovi noviji oblici lečenja primenjuju se isključivo u sklopu kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

 

Literatura:

  1. ESMO Patient Guide Series based on the ESMO Clinical Practice Guidelines: What is NSCLC? pristupljeno 07.03.2021. na: <https://www.esmo.org/content/download/7252/143219/1/EN-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-Guide-for-Patients.pdf>
  2. Bluthgen MV, Besse B. Second-line combination therapies in nonsmall cell lung cancer without known driver mutations. Eur Respir Rev. 2015 Dec;24(138):582-93. doi: 10.1183/16000617.00002115. PMID: 26621972.
  3. Healthline: Immunotherapy as a Second-Line Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer. pristupljeno 07.03.2021. na <https://www.healthline.com/health/nsclc/immunotherapy-second-line#Takeaway>
  4. Morabito A. Second-line treatment for advanced NSCLC without actionable mutations: is immunotherapy the 'panacea' for all patients? BMC Med. 2018 Feb 16;16(1):24. doi: 10.1186/s12916-018-1011-0. PMID: 29448944; PMCID: PMC5815183.

Moja priča

Prvi susret sa sumnjom na tešku bolest ili dijagnozom karcinoma nikome nije lak. Strah, neizvesnost, tuga, nemoć su samo neke od emocija kroz koja većina ljudi u takvoj situaciji prolaze. A posle toga, tek, počinje lečenje i borba. Važno je da znate da niste sami i da oko Vas ima ljudi koji prolaze kroz isto,  ali i mnogo onih koji su izašli iz ove borbe kao pobednici! Zato Vas ohrabrujemo da se raspitate o udruženjima pacijenata koja mogu da Vam budu podrška na putu na kom ste, da Vas saslušaju, podrže ili  da Vam pomognu da razumete svoju bolest kao i lečenje kroz koje prolazite. Ova udruženja su osnovali ljudi koji su prošli kroz borbu sa karcinomom, članovi njihovih porodica i njihovi prijatelji, zato što znaju koliko je teško biti sam sa bezbroj pitanja koja su bez odgovora. Oni najbolje znaju i mogu da razumeju kroz šta prolazite.  Zato ih potražite! 

 

Literatura

Karcinom pluća:

  1. Batut: Zdravstveno statistički godišnjak Republike Srbije 2015. Institut za javno zdravlje Srbije “Dr Milan Jovanović Batut”, Beograd, 2015
  2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7-30.
  3. Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, Barregard L, Bhutta ZA, Brenner H, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2017;3(4):524-548.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (NSCLC): 

  1. Spiro SG, Huber RM, Janes SM eds. Thoracic Malignancies. Eur Respir Mon 2009; 44: 1-434.
  2. Wang J, Lian B, Ye L, Hu J, Song Y. Clinicopathological characteristics and survival outcomes in adenosquamous carcinoma of the lung: a population-based study from the SEER database. Oncotarget. 2017; 9(8):8133-8146.

Građa i funkcija:

  1. Spiro SG, Huber RM, Janes SM eds. Thoracic Malignancies. Eur Respir Mon 2009; 44: 1-434.
  2. Subramanian J, Govindan R, Lung cancer in never smokers J Clin Oncol 2007; 25 (5):561-70.
  3. Stiles BM, Rahouma M, Hussein MK, Nasar A, Nguyen AB, Harrison S, et al. Never smokers with resected lung cancer: different demographics, similar survival. Eur J Cardiothorac Surg. 2017 Nov 22. doi: 10.1093/ejcts/ezx390.

Epidemiologija:

  1. Jemval A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.
  2. National Center for Health Statistics, Division of Vital Statistics, Center for Disease Control 1930-2004, public-use data file; 2005-2007, special-use data file.
  3. Horner M, Ries L, Krapcho M, et al, eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2006. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2009.
  4. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer. 2010;46(4):765-81.
  5. Batut: Zdravstveno statistički godišnjak Republike Srbije 2015. Institut za javno zdravlje Srbije “Dr Milan Jovanović Batut”, Beograd, 2015

Simptomi i rano otkrivanje:

  1. Midthun DE, Jett JR. Symptoms and signs of lung cancer. Eur Respir Mon 2009; 44: 71-88.

Dijagnoza:

  1. Zaric B, Stojsic V, Sarcev T, Stojanovic G, Carapic V, Perin B, et al. Advanced bronchoscopic techniques in diagnosis and staging of lung cancer. J Thorac Dis 2013; 5(4):S359-S370.
  2. Zaric B, Perin B. The use of narrow band imaging bronchoscopy in detection of lung cancer. Expert Rev Med Devices 2010; 7(3):395-406.
  3. Zaric B, Perin B, Becker HD, et al. Autofluorescence imaging (AFI) videobronchoscopy in detection of lung cancer: from research tool to everyday procedure. Expert Rev Med Devices 2011; 8 (2): 167-172.
  4. Abiko T, Koizumi S, Takanami I, Tanaka F. 18F-FDG-PET/CT findings in primary pulmonary mixed squamous cell and glandular papilloma. Ann Nucl Med. 2011;25(3):227-9.
  5. Kanick SC, van der Leest C, Djamin RS, Janssens AM, Hoogsteden HC, Sterenborg HJ, Amelink A, Aerts JG. Characterization of mediastinal lymph node physiology in vivo by optical spectroscopy during endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration. J Thorac Oncol. 2010;5(7):981-7.

Lečenje:

  1. Mukesh M, Gilligan D. Neoadjuvant and adjuvant treatment for operable nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Mon 2009; 44: 244-260.
  2. Edelmann M, Huber RM. Management of locally advanced nonsmall cell lung cancer. Eur Respir Mon 2009; 44: 261-271.
  3. Hatton MQF, Martin J. Radiotherapy in the treatment of nonsmall cell lung cancver. Eur Respir Mon 2009; 44: 207-244.

Maligni Mezoteliom Pleure (MMP), etiologija:

  1. Murthy SS, Test JR: Asbestos, chromosomal deletions, and tumor supressor gene alterations in human malignant mesothelioma. J Cell Physiol 1999; 180: 150-7.
  2. Curran D, Sahmoud T, Therasse P: Prognostic factors in patients with pleural mesothelioma: the European Organization for Research and Treatment of Cancer experience. J Clin Oncol 1998 Jan; 16(1): 145-52
  3. Hodgson JT, Darnton A: The quantitative risks of mesothelioma and lung cancer in relation to asbestos exposure. Ann Occup Hyg 2000 Dec; 44(8): 565-601.
  4. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: SEER Cancer Statistics Review 1973-1990. Available at www.seer.cancer.gov. Publication 93-2798. National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics.

Patologija Malignog Mezotelioma Pleure:

  1. Boutin C, Schlesser M, Frenay C, Germain S: Malignant mesothelioma. Diagnosis and treatment. Rev Prat 1997 Jun 15; 47(12): 1333-9
  2. Boutin C, Schlesser M, Frenay C, Astoul P: Malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 1998 Oct; 12(4): 972-81
  3. Gadgeel SM, Pass HP: Malignant Mesothelioma. Community Oncology 2006; 3: 215-224.
  4. Herndon JE, Green MR, Chahinian AP, et al: Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B. Chest 1998 Mar; 113(3): 723-31.
  5. Tsao A., Wistuba I et al. Malignant pleural mesothelioma.J Clin Oncol 2009; 27: 2081-2090.
  6. Husain AN, Colby TV et al. Guidelines for pathologic diagnosis of malignant mesothelioma: a consensus statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch Pathol Lab Med 2009; 133:1317-1331.
  7. Ray M, Kindler HL. Malignant pleural mesothelioma: an update on biomarkers and treatment. Chest 2009; 136: 888-896.

Histološki tipovi MMP, dijagnoza MMP:

  1. Benard F, Sterman D, Smith RJ, et al: Prognostic value of FDG PET imaging in malignant pleural mesothelioma. J Nucl Med 1999 Aug; 40(8): 1241-5.
  2. Betta PG, Andrion A, Donna A, et al: Malignant mesothelioma of the pleura. The reproducibility of the immunohistological diagnosis. Pathol Res Pract 1997; 193(11-12): 759-65
  3. Politi E, Kandaraki C, Apostolopoulou C, et al: Immunocytochemical panel for distinguishing between carcinoma and reactive mesothelial cells in body cavity fluids. Diagn Cytopathol 2005 Mar; 32(3): 151-5
  4. Renshaw AA, Dean BR, Antman KH, et al: The role of cytologic evaluation of pleural fluid in the diagnosis of malignant mesothelioma. Chest 1997 Jan; 111(1): 106-9
  5. Wang ZJ, Reddy GP, Gotway MB, et al: Malignant pleural mesothelioma: evaluation with CT, MR imaging, and PET. Radiographics 2004 Jan-Feb; 24(1): 105-19
  6. Price B, Ware A et al.Time trend of mesothelioma incidence in the United States and projection of future cases: an update based on SEER data for 1973 through 2005. Crit Rev Toxicol 2009; 39:576-588.
  7. Mirarabshahii P, Pilloi K et al. Diffuse malignant peritoneal mesothelioma – an update on treathment. Cancer Treat Rev 2012; 38:605-612.
  8. Langhear BP, Buncher CR et al. Latent period for malignant mesothelioma of occupational origin. J Occup Med 1992;34:718-721.

Stejdžing, terapija:

  1. Hughes A, Calvert P, Azzabi A, et al: Phase I clinical and pharmacokinetic study of pemetrexed and carboplatin in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2002 Aug 15; 20(16): 3533-44
  2. Kaiser LR: New therapies in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1997 Oct; 9(4): 383-90
  3. Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM: Advances in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Chest 1999 Aug; 116(2): 504-20
  4. Sugarbaker DJ, Garcia JP, Richards WG, et al: Extrapleural pneumonectomy in the multimodality therapy of malignant pleural mesothelioma. Results in 120 consecutive patients. Ann Surg 1996 Sep; 224(3): 288-94; discussion 294-6
  5. Taub RN, Antman KH: Chemotherapy for malignant mesothelioma. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1997 Oct; 9(4): 361-6
  6. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 Jul 15; 21(14): 2636-44
  7. dePerrot M, Feld R et al. Trimodality therapy with induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy and adjuvant high- dose hemithoracic radiation for malignant pleurall mesothelioma. J Clin Oncol 2009; 27: 1413-1418.
  8. Baldini EH. Radioation therapy options for malignant pleural mesothelioma. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2009;21:159-163.